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第二节 功能性脑影像学检查（第1页）

第二节功能性脑影像学检查

自20世纪80年代以来，神经成像技术取得很大进展，使临床医师能够对人脑的形状、大小和功能进行更深入的研究。大脑形态的检测对于痴呆的鉴别诊断帮助很大，但是不少早期痴呆患者的脑结构形态在影像检查时属正常范围。在这种情况下，功能性脑成像检查可以弥补结构性脑成像检查的不足。

多数功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑糖代谢或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核医学方法是正电子发射断层摄影（PET）和单光子发射计算机断层摄影（SPECT）。目前，PET检查已发展了两种技术来测量大脑葡萄糖代谢和脑血流。18F脱氧葡萄糖技术通过静脉注射人工放射性标记的葡萄糖来估计大脑的葡萄糖代谢。根据探测的γ射线而形成脑的PET影像。γ射线是由同位素18F衰减时释放电子和正电子产生的，PET照像机能记录同位素衰减的部位和程度，通过计算机分析可形成放射性衰减分布图。另一种技术是用15O2同步测量脑的氧代谢和脑血流。已经建立的复杂的代谢动力模型使两种技术都能根据血浆注入值和重建的影像准确测量代谢和脑血流值。SPECT能够估计脑的血流灌注，与PET不同的是它不能测量葡萄糖代谢。SPECT用的是亲脂性的示踪剂如99Tc六甲基丙稀氨（HMPAO）或N—异丙基-P-碘苯丙胺，这两种物质能通过血脑屏障，并代谢为低脂溶性产物。一般认为，降解产物的分布能反映脑血流的情况。用于分析PET数据的方法也用于SPECT资料分析，这些方法有盲法读片、手工确定感兴趣脑区并与参照区数值比较（参照区多选小脑、枕叶和感觉运动皮质）、半自动化确定感兴趣脑区或上述3种方法结合使用。

&主要是一种研究工具，虽然现在有些地方已用临床服务，但要广泛用于临床还有一定困难，因为PET检查需要一台回旋加速器来产生15O2和18F这类放射性同位素。PET的优点是对脑功能的测量比较灵敏和准确，还可测量受体结合等生理参数。SPECT使用的放射性示踪剂较便宜，检查万法简便易行。SPECT使用标准γ射线照相机，所以一般的核医学科都能进行SPECT检查。PET照相机的分辨率高，从理论上说对于发现痴呆的早期代谢改变有利。一些研究者直接比较PET和SPECT对同一组痴呆患者的检查结果，结论是PET反映的代谢缺陷类型更准确。

随着高场强磁共振扫描仪的出现，以及各种成像序列和功能图像分析软件的日臻完善，功能磁共振技术也越来越多的应用于老年性痴呆的研究。广义的功能磁共振包括血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、扩散成像（DWI）及扩散张量成像（PWI）及磁共振波谱（MRS）等。

一、单光子发射计算机体层摄影术（sionemissio）

&是通过检测脑组织对能通过血脑屏障的亲脂性示踪剂摄取情况，评价相对脑血流灌注量。SPECT显像比较简单易行，主要包括局部脑血流量（rCBF）、脑代谢显像和脑神经受体显像。绝大部分的SPECT研究都证实，老年性痴呆的双侧颞顶叶血流灌注下降，可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降，灌注异常的量和认知障碍的严重程度相关。有相当一部分人左右半球灌注不对称，甚至单侧颞顶叶血流灌注下降。而对老年性痴呆患者额叶血流降低的程度仍有争议，尤其是轻中度老年性痴呆患者。大部分对严重老年性痴呆患者的研究都发现，患者的额叶血流降低。颞顶叶血流降低不只是见于老年性痴呆，有几项经尸解证实的研究报道显示，路易体痴呆、Pick病、额颞叶痴呆和CJD都可见颞顶叶血流降低。一项比较SPECT和神经心理测试对老年性痴呆的诊断价值的研究认为，两者的敏感性相似（91%），但SPECT海马血流下降的特异性（71%）不如认知测验（81%），神经心理测验在对老年性痴呆的分期方面比SPECT有优势。如果临床诊断存有疑问，则SPECT对老年性痴呆诊断有帮助。有研究显示，SPECT有可能将老年性痴呆从正常个体中区分出来的敏感度是89%，特异度是80%。研究还显示不同类型的痴呆具有不尽相同的灌注模式：前额叶的灌注降低与FTD相关，与老年性痴呆无相关性；双侧顶叶的灌注异常与老年性痴呆有关；而散在的摄取模式则增加了患者是血管性痴呆的可能性；路易体痴呆可能会显示双枕叶的低灌注。所有这些都对临床做出准确的鉴别诊断有帮助。还有一项对MCI的研究显示，颞叶内侧和扣带回区域摄取减少在经1～2年随访后证实的进展为老年性痴呆的患者中最显著。

&分辨率较低，故用其来鉴别老年性痴呆与正常老人的特异性和敏感性还不稳定。随着仪器的不断改进和统计分析方法的更新，SPECT对老年性痴呆的诊断价值正在提高。有研究表明，用3D2SSPSPECT图像，可提高重现性和诊断的特异性，而且对评估皮质灌注异常的程度提供了有效依据。在SPECT图像上勾画感兴趣区是图像分析中常用的方法，但费时、主观性强和重复性差，近年统计参数图（statisticalparametrig）被应用于脑功能研究中，对于大样本多次处理和本底对照研究有很高的应用价值，用于成组资料的比较和配对小样本资料的比较，同时在多组资料的多重比较以及多组资料配伍分析中也具有一定价值。SPECT与PET的比较研究较多，多数研究显示，SPECT在发现早期老年性痴呆方面不如PET敏感，FDG2PET（应用氟脱氧葡萄糖的PET）在诊断老年性痴呆方面优于rCBF。但也有研究表明，应用改进的图像数据处理方法（如3D2SSP）和统计分析方法，两者诊断老年性痴呆的敏感性和特异度无明显差异。有一项研究认为，如果SPECT与MRI海马体积测量结合使用，几乎可以100%区分老年性痴呆与正常对照人群。由于SPECT的分辨率较低，故还不能完全肯定颞顶叶血流降低必定反映了这些结构的病理改变。最近用具备高分辨率照相机SPECT研究发现，海马血流降低非常明显，海马血流降低可能是老年性痴呆诊断更为敏感的指标。不过，SPECT检查发现的老年性痴呆的脑血流异常，也可见于血管性痴呆、额颞叶痴呆等，其鉴别诊断价值还需进一步研究。

二、正电子发射体层摄影术（positroomography，PET）

&是核医学的一种检查方法。与常规的放射诊断方法不同，PET不是着眼于形态学的诊断，而是使用放射性示踪剂，根据活体的生理和生物化学变化，作出疾病诊断。PET方法学在研究领域所取得的巨大成功基于它所具有的两大优势：

（1）葡萄糖代谢：脑内能量代谢几乎完全依赖葡萄糖。PET应用以前，已有实验性的自动放射技术来测量葡萄糖消耗的局部代谢率。后来这种技术应用于FDG（2-18Ffluorodeoxy-D-glucose）的PET成像，与葡萄糖的代谢相似，去氧葡萄糖通过葡萄糖运载体进入细胞，通过己糖激酶和葡萄糖激酶磷酸化成6-磷酸去氧葡萄糖，但它不参与糖酵解的代谢。许多情况下磷酸分解可以略去，被组织有效捕获。如果动脉血聚集FDG的时间是已知的，那么FDG磷酸分解的代谢率就能通过Sokoloff模型计算出来。但是FDG从血液向组织的运输以及与磷酸分解酶的亲和力与葡萄糖是不同的。Sokoloff引入体积常数的概念，它包括很多描述这些区别的术语。生理情况下，体积常数有组织依赖性，而且病理情况下有差异。除了定量测量大脑能量代谢，FDG也是应用PET进行大脑图像研究的较好追踪物，因为在脑内它们摄取率很高。老年性痴呆患者的FDG检查有特征性表现，如颞顶叶皮质葡萄糖代谢率低，偶尔也累及前额部，可表现为非对称性。主要的感觉运动中枢和视皮质、纹状体、小脑均较少受累。在老年性痴呆的早期就可有这些表现，有助于与额叶痴呆或血管性痴呆鉴别。额叶痴呆主要累及前额叶皮质，血管源性痴呆皮质代谢率普遍减低，主要的感觉运动和视皮质、纹状体及小脑均受累。

（2）血流动力学：高弥散示踪剂的吸收，如（150）H20或（15O）CO，从血液到脑几乎完全通过局部脑血流（rCBF）调节。在静脉注人这些示踪剂或吸人（150）H2O后，在酶的催化下转换成血中的（15O）H2O，其在脑组织内的吸收及动脉内浓聚可以通过一个合理的脑血流计算，在吸入（15O）CO或（11C）CO后局部脑血流量（rCBV）可以通过红细胞标记后算出。在吸入（150）02气体后连同氧消耗的局部代谢率测量和区域性的氧获得的积分可以被检出。

这些数据可以通过脑的自动调节作出详细的评估，这种自动调节使得脑组织在血压大范围波动时保持恒定的脑灌注。在正常灌注下，rCBF，rCBV，脑氧代谢率（rCMR02），和氧提取分数（rOEF）与葡萄糖消耗的代谢率一样是相关的。这些能够被PET检出的比值是脑灌注压的一个标志。当小动脉最大限度扩张后，灌注压的降低不能自动调节补偿，脑组织则通过增加氧获得积分来满足它的能量需要，但是如果这种机制衰竭，则神经功能丧失，最终会导致细胞死亡。

Tohgi用PET对老年性痴呆和血管性痴呆进行了对比研究。对象为16例老年性痴呆及白质MRIT2像上有WMH的6例无痴呆和3例有痴呆的患者以及6例正常老年人进行了rCBF、rCMRO2、rOEF和rCBV的研究。在老年性痴呆组rCBF和CMRO2在额、顶、颞叶皮质显著减低，且与痴呆的严重度具有显著相关性。伴有WMH的非痴呆患者rCBF在顶叶和额叶白质显著减低，在痴呆患者则为广泛的脑白质和皮质显著减低，而rCMR02减低在痴呆患者只发生在额叶和颞叶皮质。rOEF显著增高在老年性痴呆的顶叶皮质和白质，额叶白质的增高与老年性痴呆的进展呈显著的相关。rCBV在老年性痴呆患者的额顶叶皮质明显减低，但并非在所有的伴有WMH的痴呆患者都这样。这一研究结果提示，rOEF在老年性痴呆和伴有WMH的痴呆患者均有增加。

&研究是用18氟-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）来测量糖代谢。神经病理及结构性MRI已证实，作为脑内的区域，内侧颞叶是老年性痴呆最早累及的区域，其PET的典型表现为对称性的颞顶叶代谢降低，与其他类型的痴呆或相同年龄的对照人群不同，通常基底节、丘脑和小脑不受累，PET代谢减低的量与认知障碍的程度相关性较好。绝大多数PET研究显示，老年性痴呆患者的全脑糖代谢与年龄匹配的对照组比较，降低30%～70%，通常是双侧性的；但也有报道这种颞叶内侧代谢降低为单侧性的，左侧多于右侧；额叶联络皮质的代谢降低通常较轻，但在晚期病例则很明显；患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底节和小脑的代谢值与正常对照组无显著性差异。

顶颞叶代谢缺陷并非老年性痴呆独有，其他神经精神疾病如血管性痴呆、伴有或不伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆等也可见到。确定这种代谢缺陷形式对诊断老年性痴呆的特异性和敏感性非常重要，但现在看来有许多困难。首先是这些患者做尸解证实的人数很少；其次是目前老年性痴呆的临床诊断标准的可靠性还不是很高，研究时难免包括其他类型的痴呆患者。此外，PET的诊断能力、影像分析技术、对照组的变异等可能影响研究结果。故大部分研究没有分析特异性和敏感性。有研究认为，通过PET对脑的能量代谢进行三维测量，根据受损脑区与非受损脑区糖代谢比率的测定，可区分老年性痴呆和正常对照人群，并且可鉴别85%的其他原因引起的认知功能损害。颞顶叶、额叶和扣带回皮质后部糖代谢降低尤为明显，典型的皮质代谢改变不仅能鉴别老年性痴呆和其他神经变性疾病，而且有益于判定老年性痴呆的预后。在区别老年性痴呆与其他痴呆时，FDG-PET的特异性较低，但在鉴别老年性痴呆时有90%的灵敏度。近年在MRI引导下的FDG-PET研究显示内侧颞叶的代谢降低是识别轻度认知损害最特异、最灵敏的检查；横向和纵向的FDG-PET研究均表明其可能是诊断老年性痴呆的一项有价值的检查手段，尤其对老年性痴呆早期诊断具有一定的特异性。MRS与PET虽然都研究代谢，但他们研究代谢的方向不同，目前尚缺乏两者对于诊断老年性痴呆的直接比较的研究，但MRS及PET均为目前研究老年性痴呆的热点，都有一定的诊断特异性，两者相结合可能是一条研究老年性痴呆诊断的新途径。

希望通过PET来鉴别出不同代谢类型的老年性痴呆亚型也是PET研究的目的之一。这种想法基于不同病因的老年性痴呆亚型具有不同的发病机制，易损脑区或神经元也不一样，临床症状各异这样的假设。有作者发现年龄较轻的老年性痴呆患者顶叶代谢缺陷较重；而另有人认为早发性患者局灶性代谢缺陷较晚发性多。另有不少研究显示，早发性患者的右颞顶叶代谢缺陷更明显。根据分子遗传学研究，可分为家族性和散发性老年性痴呆。一般来说，家族性老年性痴呆与散发性老年性痴呆的代谢改变相似。多数人认为年龄匹配的伴有或不伴有家族史的老年性痴呆患者的代谢类型无明显差异。肯尼迪等研究了无症状的常染色体显性遗传的家族性老年性痴呆，期望在临床症状出现前探测到代谢缺陷。结果发现这些无症状患者的糖代谢显著降低，但降低程度不如有症状的老年性痴呆明显。最近有研究报道，携带ApoEε4等位基因者与年龄和认知功能匹配的正常对照组比较，其顶叶代谢降低，两半球代谢不对称更明显。携带两个ε4等位基因者，其颞顶叶、扣带回和前额叶皮质的糖代谢都显著降低。

近年研究认为，在不知患者病情的情况下，PET能够将老年性痴呆从其他痴呆如血管性痴呆、FTD及路易体痴呆中鉴别出来。FTD表现为额叶、颞前叶、内颞叶皮质摄取FDG下降。血管性痴呆患者通常是中央白质和灰质的下降。路易体痴呆表现出与老年性痴呆相似的双颞顶叶下降，但这种下降同时也可累及枕叶和小脑，而老年性痴呆通常不累及这些部位。最近的一项由多个研究机构多国协作的研究已证明了PDG-PET在痴呆患者认知下降方面的价值，其预测进展性痴呆的敏感度为93%，特异度为73%。另外，最近一种被称为18F-FDD示踪剂的应用使老年斑和神经原纤维缠结能够得以观察。最初的研究是在一例有病理证实的女性老年性痴呆患者上进行。结果显示海马有较长时间的示踪剂停留，与尸检发现此区域老年斑和神经原纤维缠结沉积相一致。随后的研究对比了9例老年性痴呆和7例正常老年人，显示老年斑和神经原纤维缠结影响严重的区域，此标记物有明显的积聚和清除延迟，老年性痴呆患者脑局部示踪剂停留时间明显大于正常对照组，且与记忆评分降低相关。

神经递质系统成像技术也应用于老年性痴呆的研究。许多尸解研究报道，老年性痴呆患者胆碱能神经元突触的乙酰胆碱能活性降低。基于这些发现，已有一些用特异的PET和SPECT配体来测量活体中胆碱能受体分布的初步研究。对这些研究数据的解释还有不同的看法，因为受体结合数的减少可能是继发于神经元脱失或受体调节所致，而不仅仅是因受体本身减少所致。一项研究显示，M型胆碱受体随年龄增加而有减少，但老年性痴呆和帕金森病痴呆减少非常明显。另一项初步研究显示，老年性痴呆的颞顶叶皮质N型胆碱受体减少。现在还不清楚这种减少在多大程度上是由于神经元减少所致。还有人研究5-羟色胺等多种神经递质，但任何单一神经递质的改变都不能完全解释老年性痴呆患者的认知功能减退。

代谢障碍与认知功能的关系还不完全清楚。许多研究认为，局部代谢降低与痴呆程度相关；也有研究发现局部代谢降低与行为、语言和视觉空间功能等相关。有作者报道，有明显失用症状的老年性痴呆患者右顶叶代谢明显降低；语言损害严重的患者左侧半球代谢降低明显。用认知激活试验来研究PET的代谢改变是分析代谢与认知功能关系的方法之一。对正常人用15O2PET来分析各种认知活动时局部脑血流的改变已被广泛接受，但老年性痴呆患者由于配合差等原因的影响，对结果的分析就变得复杂得多，目前这类研究目前还比较少。Kessler等用视觉辨认测验研究显示，老年性痴呆的全脑代谢增加低于正常对照组。还有研究发现，词汇测验激活时，老年性痴呆的右半球糖代谢增加，而对照组则左半球增加；记忆测验激活时，可见痴呆组代谢重新分配。

三、功能性MRI成像（funaging，fMRI）

在fMRI应用于临床之前，脑功能成像这一领域一直为SPECT和PET所占据。随着磁共振技术的发展，fMRI能在特定的脑功能活动时或血液动力学变化时对脑组织进行实时功能成像，这对一些无明确解剖学改变的疾病（包括早期缺血、痴呆和精神病）以及一些仅凭解剖学改变不足以确诊的疾病（包括肿瘤、癫痫和脑梗死）和术前方案的制定等方面尤为重要。此外，还能观察继发性皮质反应、各种想象性刺激和记忆性刺激，具有很好的时间和空间分辨率，无须使用放射性配体。fMRI为利用MRI技术在保留其解剖学特征的同时获取其生理学信息。主要包括弥散成像、灌注成像及血氧水平依赖性测量（bloodoxygefunRI，BOLDfMRI）等方法，狭义的fMRI指的是后者。