燃文小说网

第二节 功能性脑影像学检查（第2页）

BOLDfMRI是上世纪90年代初发展起来的一种非侵入性脑功能检测方法，是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白比例的变化引起局部脑组织T2WI的改变，从而在T2WI上反映出脑组织局部活动功能的成像技术。它主要通过有规律的任务刺激与静止状态交互刺激周围神经，激活相应皮质中枢，使其血流量增加，引起血氧浓度及磁化率的改变，从而获得两种状态下的统计参数图，叠加在相应的解剖图像上，用于功能区定位的研究。

fMRI由于没有放射性，可以对同一患者反复检查而无害，是评价记忆障碍患者的一个极具潜力的方法。BOLDfMRI具有较高的空间分辨率，能同时提供形态学和功能学的信息，又具有无创、不需对比剂等优点，适于反复研究。fMRI的不足之处包括，易受受试者主观配合程度的影响；因为fMRI是通过血氧饱和度和血流量变化间接反映神经元的功能活动，所以成像结果易受血管状态的影响；又因刺激任务经常同时激活多个脑区，影响感兴趣区的识别；fMRI尚无统一规范的刺激方式、图像分析方法使不同研究机构的结果缺乏可比性，有待于进一步的研究和完善。

大部分对涉及到早期老年性痴呆的研究发现，老年性痴呆患者相对于正常人在实施学习和回忆任务时，额叶和颞叶活动范围及强度减少。痴呆危险人群的研究结果较复杂，既观察到了脑活动的增加，也观察到活动的减少。对此的一种解释是“补偿回路”假设，即在早期，记忆功能区的结构损害导致的认知障碍可以通过其他区域组织的活动增加来代偿；当损害达到一定程度或认知任务的困难程度超出代偿储备时，则表现为活动强度下降。目前还缺乏有效的fMRI任务模式进一步验证或反驳这一假设。BOLDfMRI研究显示MCI和老年性痴呆患者的内颞叶结构功能异常，并与Apoε4等位基因有密切关系，是老年性痴呆早期诊断和预测疾病进展的敏感指标。有学者认为MCI患者的内颞叶结构活性增强而体积无明显改变，随着疾病进展其活性减退并伴萎缩，而且Apoε4等位基因携带者比非携带者的平均内嗅皮质活动增强。一项对家族性老年性痴呆患者的无症状后代的横断面研究发现，他们有明显的额颞叶包括海马的活性增强，这说明他们在比父母发病年龄早10年时就已经存在脑功能的异常。邦迪等研究认为ApoE基因型直接影响健康老年人在非语言刺激下的脑功能改变。另有报道fMRI和PET检测到的痴呆患者的脑灌注异常非常相似，两者的一致率可达78%。

fMRI可与认知功能检查同时进行，即所谓的认知激活试验，其有望在不久的将来用于临床。虽然激活试验可同时评估神经心理功能和脑血流，使用前景诱人，但仍有许多实际操作和方法学问题有待克服。

四、扩散成像及扩散张量成像检查

1。MRI扩散加权成像（MRdiffusioedimaging，DWI）

DWI是目前在活体上测量水分子弥散运动敏感的一种技术，通过测量水分子扩散运动的改变来反映组织细胞水平的变化，它用图像来显示水分子的微观运动。此技术最早用来评价超急性和急性脑缺血，现在也已被用来评价老年性痴呆。DWI是在常规MRI序列基础上，在互相垂直的X、Y、Z轴上施加弥散敏感梯度反映三维方向上的弥散运动情况，对组织中水分子的随意运动很敏感，常用表观弥散系数（apparentdiffusio，ADC）描述水分子弥散的快慢，定量表示微观结构变化引起的水分子扩散系数的改变，早期反映疾病的微小改变。DWI的横纵向研究表明记忆型轻度认知障碍（aMCI）和老年性痴呆患者的海马ADC值均增高，在预测疾病进展方面，DWI是一个近似于或优于结构性MRI测量的良好指标。DWI由于扫描时间短，对运动伪影相对不敏感，是更适合于老年性痴呆患者的扫描方法。老年性痴呆病理改变如类淀粉样蛋白沉积、神经炎性退变和细胞骨架不稳定等会影响水分子的扩散，且老年性痴呆患者与健康老年人的ADC值有较大重叠，故DWI不是一个非常理想的诊断和鉴别诊断指标。有关老年性痴呆扩散成像改变的文献报道差异较大，ADC值在受试者组间重叠较明显，对鉴别认知功能正常者与MCI或老年性痴呆患者没有帮助，也不能预测MCI向老年性痴呆的转化，这可能与所用扫描、后处理技术不同有关，尤其受兴趣区设置及部分体积效应影响较大，应用增加水抑制的扩散成像（FLAIR-DWI）可能对此有帮助。动物实验、病理和影像学研究都显示老年性痴呆发生脑白质破坏，出现脱髓鞘、轴索丢失、反应性胶质增生等改变，这意味着限制水分子运动的障碍丢失和组织各向异性的改变，而且可能发生于疾病早期。在某种程度上，脑白质扩散异常还可能与血管源性组织疏松及皮质病变所致的华勒氏变性（Walleriaion）有关。老年性痴呆相关的脑白质异常似乎呈不均匀分布，选择性地累及与相关皮质相联系的区域（如胼胝体、扣带束及颞顶额叶白质），其他白质区域如与运动相关的内囊或与视觉相关的视放射则相对保存完整。有研究显示老年性痴呆组和正常对照组相比，平均扩散系数在脑内不同的区域有明显的统计学意义上的差异，这种差异主要见于海马，以及颞叶、扣带回和顶叶的白质。有日本学者将18例老年性痴呆患者（平均年龄为74岁，早期病例8例，明确诊断的病例为10例）和10例健康者的颞叶内侧部进行了ADC和水分子各向异性指数（IDA）的测定，结果显示两组ADC和IDA存在明显差异。在无明显脑萎缩的早期老年性痴呆病例及确定的老年性痴呆病例均可观察到颞叶ADC的异常增高和IDA的减低；这种变化与MMSE结果具有相关性。颞叶白质ADC增高和IDA降低的原因可能是由于髓鞘和轴索的变性和脱落引起，这一变化在老年性痴呆的早期即可出现，与智能的改变有密切关系。因此，DTI有助于还没有其他形态学改变的早期老年性痴呆的诊断，并且能与老年脑进行鉴别。

2。扩散张量成像（diffusi，DTI）

DTI是DWI技术的一种更高级应用，可以跟踪脑白质纤维束的变化。DTI研究显示，老年性痴呆患者整个脑的白质结构除了运动束相对不受累外，其他部位均显示完整性的显著破坏，反映了已知的老年性痴呆病理改变。近期DTI在老年性痴呆诊断及鉴别诊断的应用报道较多。DTI的优势在于能显示脑白质异常改变并进行定量研究，脑白质的部分各向异性（fraisotropy，FA）值降低可能与细胞膜氧化损伤、水肿、离子或流体稳态性改变，以及细胞骨架功能异常相关的轴流减少等有关。有人测量MCI的平均扩散值，认为DTI可以敏感地检测到老年性痴呆发病前脑结构的微细改变。罗斯等报道早期老年性痴呆额、颞叶存在DTI参数的异常，认为结果与早期老年性痴呆额颞叶之间的联系异常相符，但是MMSE和各向异性指数之间没有相关性。Ringman等认为，DTI参数FA和相对各向异性（relativeanisotropy，RA）值的降低支持老年性痴呆的诊断，但是对MCI诊断的价值不大。多数研究一致认为老年性痴呆出现胼胝体改变，表现胼胝体后部FA降低，胼胝体压部连接颞顶叶皮质而膝部连接额叶皮质，这也与颞顶叶连接受累程度重于额叶连接相符合。目前对脑白质的研究还包括颞干、上纵束、扣带回以及穹隆等。国内有学者认为老年性痴呆的白质病变主要累及双侧上纵束，白质改变与灰质不同，可能是老年性痴呆进展的一个独立因素。同时还有学者认为用DTI评估扣带回可以帮助诊断老年性痴呆；穹隆柱FA降低对家族性老年性痴呆的早期诊断有较大价值，可以作为散发性老年性痴呆早期诊断的依据；根据FA值可以鉴别老年性痴呆与MCI，结合海马体积测量能明显提高MCI或老年性痴呆与正常老人鉴别诊断的准确率。还有报道认为，家族性老年性痴呆变异携带者在症状出现前就显示白质FA值降低，尤其出现在连接边缘结构的迟发髓鞘化通路，但是利用DTI对老年性痴呆、MCI和正常对照组进行鉴别诊断的效果均不满意。

目前对脑白质的研究包括胼胝体至穹隆、扣带回、颞干以及皮质下白质，应用平行采集、高场强、全脑扩散等新技术有可能提高其诊断价值。DTI在老年性痴呆应用结果的差异还与所应用磁共振设备及成像参数不同、患者病情不同以及选择兴趣区的解剖位置等有关。目前，大多数研究通常仅对患者进行断面研究，没有考虑老年性痴呆病理改变进展的动态变化，导致在不同的病理阶段得到不同的实验结果，使结果出现诸多争议。

五、MRI灌注成像（MRIperfusionimaging）

灌注成像是利用静脉团注顺磁性对比剂通过微血管时形成的局部磁场不均匀而导致T1WI或T2WI信号强度的降低来计算脑组织的相对脑血流量（rCBF）、相对脑血流容积（rCBV）和平均通过时间等参数。与PET不同，此项检查可以在很短的时间内完成（大约1min），且没有放射性，可以很容易地在具有EPI技术的MRI设备上完成。已有研究显示，MRI测量的脑血容积（CBV）与PET测量的痴呆患者的葡萄糖消耗率呈平行关系。最近的研究证实，MRI灌注的敏感性和特异性优于SPECT，对轻度和中度老年性痴呆的敏感度达87%～95%，对正常组的特异度达88%～95%。对于老年性痴呆，MRI灌注检查包括血液灌注和激活图（在进行神经精神病学测试时进行）两个方面。冈萨雷斯等对一组痴呆患者（老年性痴呆6例，Pick病2例，原发进行性失语2例）进行磁敏感对比剂MRI灌注和PET（18F-PDG标记）检查，对相应的8个兴趣区进行了定量分析，两者的一致性为78%。其他类似研究也证明MRI灌注与PET在老年性痴呆的诊断上具有相近的特异度和敏感度。

六、MRI波谱（MRIspeRS）

MRS为磁共振技术检测体内化学成分的无创伤手段。除常用的1H和31P外，还可用13A、39K、14N、15N和19F等进行MRS检查。早期的MRS因受场强和均场条件的限制，仅能行动物实验和离体脏器的生化研究，随着高场强MRIMRS一体化装置的问世，临床应用才得以实现。活体的MRS通常检测的物质为水溶性小分子物质（约数百个道尔顿），可检测浓度在毫摩尔水平，虽不及PET敏感，但仍可对脑部许多令人感兴趣的化学物质进行活体检测。

人脑的活体MRS于10余年前就取得了成功，早期的研究通常为31P-MRS，它可观察脑组织内与生物能量学相关的物质（如ATP和磷酸肌酸），也可检测含磷及与细胞膜代谢相关的物质。尽管早期的31P-MRS对老年性痴呆的研究取得了良好的结果，但随后的量化研究却揭示其不能观察稳态水平脑组织代谢物的变化。PET和31P-MRS联合研究显示，尽管其糖代谢的水平异常减低，但高能磷酸盐的水平却保持稳定。31P-MRS的主要缺点为敏感度较低，为了获得满意的信噪比，须对较大区域采样。但随着高场强MRI仪的发展和相应的敏感度的提高，31P-MRS将对老年性痴呆的研究提供重要的信息。近年来，1H-MRS已广泛应用于老年性痴呆的研究，这是由于它所利用的1H质子普遍存在于活质分子中，且敏感度高；此外，在MRI仪上加装1H-MRS装置的要求也较小。

MRS是利用化学位移来进行系列特定原子核及其他化合物定量分析的方法。N-乙酰天门冬氨酸（NAA）在神经组织具有很高的浓度。免疫细胞化学方法及其他方法均证明NAA为神经元特有的物质并均匀分布于全脑，故被认为是神经元的标志物。在活体及离体研究中NAA水平的减低可作为神经元脱失的最佳指标。通过检测NAA的水平，可敏感、精确地反映老年性痴呆中神经元脱失的情况。脑组织1H-MRS中的另一共振峰为肌酸和磷酸肌酸（Cr）的合成波。1H-MRS及31P-MRS显示，老年性痴呆大脑中磷酸肌酸的水平正常。胆碱（Cho）的共振峰也为复合峰，由磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱和少量的胆碱本身组成。由于老年性痴呆磷酸胆碱的水平下降而甘油磷酸胆碱的水平升高，两者的制衡作用导致其变化不能被检测。此外，由于胆碱和细胞膜的合成有关，其升高也被认为是恶性病变的一个指征。肌醇（MI）是一种在哺乳动物的脑中具有较高浓度的糖类，使用短回波脉冲序列1H-MRS可检测其共振波，为神经胶质的标志物，其水平的提高被认为是胶质增生的指征。此外通过碳或氮这类稳定同位素可活体检测葡萄糖运输、分解、三羧酸循环及谷氨酰胺-谷氨酸-γ氨基丁酸系统中酶的通量；通过检测磷酸单脂（为膜磷脂前体）和磷酸二脂（为膜磷脂的分解产物）的水平可反映磷脂膜生物物理状态的改变。

MRS主要应用于脑内氧化反应的定量分析，神经元死亡的判断，对神经元破坏范围的描述和评估，细胞膜的改变以及颅脑疾病的特征性代谢改变等，能早期活体无创伤提供疾病的生化代谢信息，是老年性痴呆早期诊断的有力依据，并能进行疗效检测，开辟了从能量代谢和生化代谢研究疾病的新纪元。代谢水平对于活体组织内分子和细胞水平的不同病理过程是很敏感的，对变性病变过程常能提供定性和定量的信息，不同的代谢产物提供不同的病变过程。

MRS可对神经元进行定量研究，1H-MRS研究发现轻度和中度老年性痴呆患者的脑组织中多个脑区MI含量增高，而颞叶NAA含量明显减少。同时发现NAACr比值减少、MIAAI比值持续减少，这些检测结果同正常老年人比较有显著的差异性。MRS可检测到老年性痴呆早期NAA浓度的改变，对老年性痴呆的早期临床诊断、治疗及预后判定均有重要的意义。研究显示MAA和肌醇的代谢水平处于认知正常个体和老年性痴呆之间。还有人认为代谢水平与认知评分及痴呆的严重程度有关，代谢水平可能作为一项诊断工具帮助从痴呆患者和相应年龄人群中鉴别老年性痴呆。纵向的评价在预测认知障碍的进展和评价药物疗效上具有重要的作用。MRS的NAA测量和海马容积测量相结合可能会进一步提高对老年性痴呆的早期诊断和药物试验检测。不过，MRS成像由于技术的原因目前在老年性痴呆的鉴别诊断方面的特异性仍然较低。所以，目前仅作为研究工具辅助临床评价。许多研究证明，老年性痴呆患者的NAA水平明显下降，MI水平则升高。其中一组显示白质内的MI水平与痴呆的程度和持续时间密切相关，灰质的NAAMI比率可鉴别老年性痴呆与正常老龄脑。另一组研究显示，轻度老年性痴呆的磷酸单脂（PME）比对照组高，而磷酸肌酸（Pcr）的水平则较低；随着痴呆的加重，Pcr和老年性痴呆PME水平升高，PME的水平和氧化代谢率则下降，这与PET的发现一致。故认为可以作为一种非损伤性的方法对老年性痴呆的进展和干预治疗的反应进行监测。而冈萨雷斯等对16例老年性痴呆的研究发现，老年性痴呆组与对照组间PME和磷酸二脂（PDE）水平的差别具有显著性，但PMEPDE的比率却比对照组高出50%（主要由于PDE水平的下降），具有显著性，推测为老年性痴呆磷脂膜生物物理状态的改变所致。Longo等对2例组织学证实的老年性痴呆研究结果提示，以PDE的水平为指标可检测细胞膜的代谢。老年性痴呆尸检脑提取物MRS结果显示，肌醇、天门冬氨酸、左旋谷氨酸、磷酸胆碱和磷酸二脂的绝对水平升高；乙酰天门冬氨酸和乙酰胺水平绝对下降；其中的许多改变亦见于非老年性痴呆型痴呆脑提取物，但肌醇、肌醇磷酸、天门冬氨酸和左旋谷氨酸的改变却是老年性痴呆较为特征性的指标。

MRI与MRS联合使用可提高老年性痴呆的诊断准确度。一组研究显示，单独使用MRI或MRS，其最高的准确度不超过80%，联合使用对老年性痴呆和对照组的正确识别则分别达90%和94%。由于大部分老年性痴呆的MRS研究采用的是单体素方法，即仅获取了单一部位和较小数量组织样本的波谱，如果同时对多区域采样，以一种类似于MRI的方式获取代谢产物的空间信息，就可同时获取整个视野内多个区域的波谱，并可由此重建出代谢图像，以显示异常代谢的特征性空间类型。由此可设想，通过MRS技术来显示老年性痴呆患者脑组织中NAA或其他代谢异常物的分布图像即可反映其病理特征。MRS的主要缺点为信噪比和空间分辨率较低。随着活体MRS技术的进一步发展，它必将对神经科学带来巨大的影响。图6-4为正常老年人及老年性痴呆患者的1H-MRS图。

图6-41H-MRS图：1a健康老年人轴位图像上1H-MRS感兴趣区定位图；1b健康老年人1H-MRS示NAACr为1。6，ICr为0。56；1c老年性痴呆患者轴位图像上1H-MRS感兴趣区定位图；1d老年性痴呆患者1H-MRS示NAA及I相对含量增高，mICr为0。66

七、功能性脑影像检查的临床应用

功能性脑成像检查，因价格昂贵、技术复杂，目前主要作为研究手段，还不可能作为常规检查用于痴呆患者，对于晚期痴呆患者也没有使用价值。但对于以下几种情况，功能性脑成像检查可提供非常有用的诊断依据，可酌情采用：①具有认知功能损害、诊断不明确的患者。特别是当患者的神经系统检查、精神检查和MRI等结构性脑影像正常时，功能性脑成像有助于作出正确的诊断。②怀疑是老年性痴呆，但证据不足时，如发现顶颞叶代谢缺陷有助于确定诊断。③早期出现额叶症状的患者，通常表现为多种行为异常、无神经系统体征和明显记忆障碍，而神经心理测验又不配合。这时如能发现额叶血流灌注降低有助于诊断额颞叶痴呆。④具有局灶性神经心理缺陷而MRI正常的患者（例如进行性失语症患者）。如果功能性脑影像发现局灶性代谢缺陷，并且与临床症状和体征相关，则功能性脑影像的异常可作为疾病诊断的生物学标志。