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第二节 胰岛素抵抗学说（第1页）

第二节胰岛素抵抗学说

流行病学调查资料表明，AD最显著的临床特征是与增龄老化有关，而增龄也引起葡萄糖代谢异常，如非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）发病率的增加，而NIDDM普遍存在胰岛素抵抗（IR）这一事实早已定论。故国外Hoyer提出，散发性AD是“脑型NIDDM”假说。本文将对AD与IR的关系及研究进展作一综述。

胰岛素抵抗（IR）是指各种原因使体内胰岛素水平高于正常而其有效浓度及生物效能减低，导致胰岛素相对不足。IR发生的原因有增龄因素、膳食因素、妊娠、肥胖、运动减少、应激状态、应用某些抗胰岛素作用的药物、种族差异及遗传因素等。IR发生的机制包括胰岛素拮抗剂的作用以及胰岛素与其受体结合到作用于靶分子过程中的任何一环节发生障碍。IR引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢障碍的同时对不溶性?-淀粉样蛋白（A?）及Tau蛋白磷酸化起促进作用，A?是老年斑（SP）的主要成分，Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结（NFT），而SP与NFT是AD的核心病理特征。越来越多的研究提示IR与AD关系密切，且IR很可能是AD多种病理变化的基础因素，研究IR与AD的关系对探讨AD发生、发展的病理过程及其防治途径具有重要意义。

一、IR与AD的关系

脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部（例如海马、额叶前皮质等）分泌。中枢胰岛素受体分子量比外周略低，但在与胰岛素结合能力方面与外周相似。胰岛素在脑内主要分布于神经元，其mRNA主要定位于胞体上。胰岛素受体蛋白密集在海马CA1区的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及嗅球的树一树突触小体的细胞膜表面，在与认知密切相关的皮质脑区表达丰富，胰岛素与其受体作为脑能量代谢的主要调节者，其在脑内的信号转导机制及其功能失调引起IR，并由此引发的一系列脑内糖、能量代谢紊乱。在AD发病前，用正电子发射断层扫描（PET）检查发现脑颞、枕叶皮质葡萄糖利用率降低，说明病人在记忆减退前存在脑葡萄糖代谢障碍。有学者报道，AD患者空腹血糖和胰岛素含量增高，脑脊液与血浆胰岛素比值下降，糖耐量异常，提示胰岛素抗性。在AD病人中，存在IR和高胰岛素血症（HIS），随着AD病情加重，IR和HIS更加明显。Hoyer也提出在散发性AD发病机理中，和2型糖尿病相似的胰岛素受体的脱敏作用可能起关键性作用。这种异常随着脑内胰岛素有效浓度的下降而诱发一系列级联样病理过程，包括细胞内糖、乙酰胆碱、胆固醇和ATP的代谢障碍，并随之产生淀粉样前体蛋白的衍生和Tau蛋白的高度磷酸化，构成神经变性病的级联反应的起源。

二、正常老化与胰岛素抵抗

胰岛素是一种多生理功能蛋白质激素，在体内物质代谢中发挥极重要的作用。胰岛素抵抗的经典定义是20世纪七八十年代提出来的，是基于胰岛素受体的发现。其定义是：正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。

胰岛素发挥生理作用的过程，大致有以下几步：

1。胰岛素与靶细胞上的胰岛素受体特异性结合，使之活化。

2。胰岛素与其受体结合后发生一系列生化反应，包括胰岛素受体底物磷酸化，含SH2区段蛋白质的连接，蛋白激酶，磷酸酶级联反应，使其生物信号得以转导和放大。

3。产生一系列生物效应。实际上胰岛素作用的发挥是生物信号发出、转导和实现的过程。在上述过程中，任何一个或数个环节的异常均可使胰岛素作用异常导致IR。在临**，作为IR的重要标志就是高胰岛素血症。

长期以来对IR的认识是通过对糖尿病发病机理研究而获得的，因此对此认识也仅局限于与糖尿病的关系。十多年前，Reaven第一次提出IR是一个普遍现象，不仅在糖尿病，也存在于其他许多病理甚至生理情况。Reven对100例非肥胖口服葡萄糖耐量正常者（NGT）行葡萄糖钳夹摄取试验，根据葡萄糖摄取值（M）高低分为四组。结果，M值最低组仅为最高组的13左右。也即该组正常人中胰岛素敏感性最高与最低之间相差3倍。胰岛素敏感性最低组之胰岛素抵抗程度与糖耐量异常（IGT）或NIDDM相似，占25%。居中两组的M值亦低于最敏感组，表明亦有程度不同的IR。因此，该组正常人中至少25%有IR。

正常人群中IR发生率的高低及程度受多种因素影响。例如：年龄因素、膳食因素、妊娠、肥胖、种族差异、遗传因素等。研究显示随年龄增长糖耐量降低，胰岛素敏感性亦下降，老龄较中青年IR发生率也更高。Femandes研究了1d至60周大鼠的前脑皮质和小脑的胰岛素信号系统中基本成分胰岛素的表达和反应。发现由胰岛素诱导的胰岛素受体和SHC的酪氨酸磷酸化以及与之相伴的SHC生长因子受体、联接蛋白（GRB2）在1d至60周鼠脑的两个部位中逐渐显著下降，而且，在胰岛素信号转导系统中起重要作用的SH蛋白酪氨酸磷酸激酶（SHP2）的表达，在鼠的前脑皮质和小脑中随着老化的进展而显著下降。由此认为，老化调节了中枢神经系统胰岛素信号系统中的胰岛素表达及其功能水平，而这种调节干扰了脑中的胰岛素信号系统，对脑中的IR起主要作用。

三、胰岛素与胰岛素受体在脑内的分布及胰岛素对记忆的影响

（一）IR促进晚期糖化终产物（AGEs）形成，加速组织细胞老化

高血糖是IR导致的主要代谢障碍之一，在体内蛋白质与糖基和醛糖中的醛基缩合、交联形成不溶性、抗酶解和不可逆的AGEs，AGEs不仅可通过促进蛋白质发生直接的化学交联作用影响组织的结构和功能，还可通过氧化应激造成组织损伤。AGEs与其受体相互作用，造成不可逆的神经毒性。研究表明，与AD脑组织病理改变有关的异常结构成分如APP、ApoE、VLDL、A?及Tau蛋白均存在糖基化现象。A?及Tau蛋白的晚期糖基化终末产物（AGEs）可能在AD的发病机理中具有关键性作用，是形成神经炎斑和NFT的分子基础。糖化A?主要通过直接诱导产生反应性氧介质而产生细胞毒性的氧化应激反应和间接通过激活小胶质细胞而引起神经毒性并可产生细胞因子而造成神经元损伤；AD中Tau蛋白功能降低与微管结合区的糖基化有关。此外，AGEs可加速细胞衰老，增加LDL（低密度脂蛋白）的氧化，使血管壁的蛋白质发生交叉结合，从而加速血管壁老化。

（二）IR促进Tau蛋白磷酸化，影响能量及神经递质代谢

胰岛素可抑制糖原合成激酶-3?（GSK-3?）活性，后者可磷酸化Tau蛋白、丙酮酸、脱氢酶和糖原合成酶，胰岛素不足时，GSK-3?激活，促进Tau蛋白磷酸化并使上述二酶失活，影响能量代谢和乙酰胆碱（Ach）合成。量化免疫细胞化学研究提示，异常磷酸化Tau蛋白堆积是NFT形成过程中最早期的细胞骨架改变之一，Tau蛋白异常过度磷酸化并形成双股螺旋丝是AD神经元退化的基础。能量代谢障碍使神经元功能活动减低，影响神经递质运输。胆碱能系统功能缺陷与AD密切相关，Ach活性不足是AD的早期异常表现，Ach减少的程度与痴呆的严重性呈正相关，动物实验提示脑内Ach不足与学习记忆能力缺陷有关。

（三）IR与A?相互促进，加重A?的神经毒性作用

一方面，IR使A?产生增加。胰岛素能促进α分泌酶活性，使APP产生可溶性分泌形式sAPP，减少A?产生，发生IR时，胰岛素效能减低，使具有神经营养作用的sAPP减少，从而对神经毒性损伤变得易感，同时，APP更多地被和?分泌酶裂解，产生更多的具有潜在神经毒性的A?，促进老年斑形成和神经元退行性变。另一方面，A?促进和加重IR。研究证实，A?及其前体APP与胰岛素都是胰岛素降解酶（IDE）的作用底物，IDE能够降解神经元及小胶质细胞中的A?，减低其神经毒性，破坏IDE基因的大鼠脑内出现极显著的、慢性的A?聚集。一项体外试验发现，A?1-42和A?1-40减低胰岛素结合及其受体的自动磷酸化，结果证实，A?是一个直接的胰岛素结合和作用的竞争性抑制剂。在AD病人中，A?聚积越多，消耗IDE越多，拮抗胰岛素作用也越强，从而促进和加重IR。

A?的神经毒性主要包括：①激活蛋白激酶GSK-3?，最终造成胆碱能神经元损伤。②增加神经元对一些有害因子的敏感性。③引起易损区神经元凋亡。④引起培养神经元即刻早期基因表达，继之神经元凋亡。⑤激活小胶质细胞释放细胞因子和炎性标志物的表达。最近研究显示，A?诱导少突胶质细胞凋亡在AD白质病变中起作用，A?激活神经鞘髓脂酶，导致神经酰胺产生增多，后者也可致少突胶质细胞死亡。实验结果表明，A?诱导的少突胶质细胞死亡是通过氧化机制激活神经鞘髓脂酶-神经酰胺级联反应实现的。