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第二十章 肺脏免疫病（第1页）

第二十章肺脏免疫病

第一节超敏性肺炎

超敏性肺炎（hypersensitivitypis），又称外源性过敏性肺泡炎（extrinsicallergicalveolitis），是由反复吸入有机粉尘或化学活性物质所引起的免疫介导的肺部疾病，临床主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉及关节酸痛，其基本的病理组织学改变是早期肺间质、肺泡和终末细支气管的弥漫性单核细胞浸润，其后常出现肉芽肿，晚期可发展为肺间质纤维化。此病由Campbell于1932年首次报道。

一、致病抗原

能够引起超敏性肺炎的抗原多不胜举，而且还在不断地发现新的接触方式、新的病种。

能够引起本病的抗原大致可以分为三类：微生物性抗原、动物蛋白及小分子量化学物质（表20。1）。大多数颗粒性抗原具有可吸入的大小并可在肺泡内沉积，一些（如链格孢属真菌）则可沉积于气道上，然后再被溶解吸收。能够引起超敏性肺炎的抗原可触发T淋巴细胞性肺泡炎，肺泡巨噬细胞不能消化的抗原能够固定补体并充当免疫辅助剂增强肺的免疫反应、激活炎性细胞。除此之外，能够引起超敏性肺炎的药物不断增多。

二、临床表现。

超敏性肺炎的临床表现取决于以下几点：①吸入抗原的免疫性；②接触粉尘的模式，如时间、次数、剂量等；③机体的易感性。在上述三点中接触粉尘的强度及次数是最为重要的决定因素。虽然超敏性肺炎的临床表现较为复杂，致病的抗原多种多样，但总体来说可分为急性、亚急性和慢性3种。

（一）急性型

急性病例通常有明显的抗原接触史，典型的症状有发热（有时可高达40%）、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困难。症状往往在接触抗原后4～6h出现，持续18～24h。体格检查可发现患者有发热、呼吸困难、甚至发绀。双肺有时可闻及湿性啰音，但哮鸣音很少见。有些病例仅有发热，故常被误诊为病毒或细菌性肺炎。伴有急性症状的组织学反应是肺泡和肺间质的炎症，炎细胞以淋巴细胞为主，其中大多数是具有细胞毒活性的CD8+T淋巴细胞，这与结节病所见的以CD4+T淋巴细胞为主相反。除了淋巴细胞外，浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞数量也明显增加。肺泡腔内有时可见到炎性渗出。免疫荧光染色方法可以见到肺间质和肺泡间隔有抗原沉着，但免疫球蛋白或补体很少见到。闭塞性细支气管炎（OB）也有报道。随着急性症状的缓解，组织学改变可逐渐恢复正常。

（二）亚急性型

临床症状较为隐匿，可以有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困难，食欲降低、容易疲劳和体重下降也可以见到。双肺底爆裂音通常是主要体检发现。一般来说无发热。

（三）慢性型

可以由急性型转变而来，也可以无急性型表现，换言之，肺纤维化可以由反复大剂量吸入抗原引起，也可由长期小剂量吸入抗原引起，后者较常见于饲鸽者肺，空调性肺炎和另一些常年吸入室内环境和抗原相关的疾病。临床表现通常是进行性呼吸困难、乏力、食欲降低和体重下降。这些症状常出现在疾病的晚期，通常在不可逆的肺间质纤维化发生之后。在无急性型存在的慢性病例，除了可能的慢性咳嗽外，一般无早期症状和体征。体检可发现弥漫性爆裂音，在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病的体征。

三、免疫学特征。

1．血清沉淀素：超敏性肺炎的免疫学特征是形成针对抗原的中和抗体（常为IgG）。通过免疫双扩散法很容易证实血清内抗体或抗原抗体复合物的存在。然而血清中抗原抗体复合物并不是致敏抗原存在的第一证据。抗原抗体复合物阳性有助于临床诊断，实际它只是表明以前接触了抗原，并且被致敏，对预后并无意义。农民肺中90%此复合物阳性，但随着时间的推移，抗体阳性的检出率逐渐降低。临**无肺炎表现但血清免疫复合物阳性者，约50%发展为无症状性患者。相反，很少有患者有临床症状但抗体阴性。ELISA法、免疫电泳和免疫荧光等方法对抗体的检测较敏感，但特异性较差。实际上应该应用特异性抗原检测抗体，但许多抗原尚未明确。因此抗体阴性不能除外诊断，而抗体阳性临床无异常时，也不能诊断。

2．皮肤试验：嗜热放线菌和许多真菌导致非特异刺激，干扰了皮肤试验。抑制性T细胞活性的增加也可导致皮肤无反应性。许多抗原较易引起阳性反应，甚至在非过敏者中也可检测到。一般情况下，皮肤试验对超敏性肺炎的诊断和治疗没有价值。

3．Ⅲ型和IV型免疫反应：超敏性肺炎也呈现Ⅲ型和Ⅳ型免疫反应，急性暴露于抗原后，可使致敏个体呼吸道内形成免疫复合物，与补体结合，刺激中性粒细胞积聚。48h后，积聚的细胞以淋巴细胞为主，可一直持续到慢性阶段。超敏性肺炎患者暴露于外界致敏原时，外周T淋巴细胞和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的T淋巴细胞均转化为肥大细胞且释放细胞因子，即细胞介导的免疫反应。超敏性肺炎患者支气管肺泡灌洗液的细胞总数是正常人的5倍，其中70%为淋巴细胞，以CD8+细胞为主。结果导致CD4+和CD8+细胞的比例倒置（小于或等于l：2）（正常为1。2：l～1。6：1），与结节病患者相反。这些CD8+细胞由活化的抑制性淋巴细胞（CD8+细胞）和细胞毒性淋巴细胞（CD8+细胞和CD56+细胞）组成。支气管肺泡灌洗液不能判断病情的活动情况，因为无症状的暴露个体也有类似表现。

四、病理特征。

超敏性肺炎的组织病理学有其自身特点，但均不具备特征性，且组织学特点随活检时病变的不同时相而异。典型的组织学三联征包括：①细胞性细支气管炎（气道中心性炎症）；②间质性单核细胞性浸润；③散在的小的非坏死性肉芽肿。但是，有相当数量的超敏性肺炎不具备这些典型的特点。

急性、亚急性者，单核细胞（主要为淋巴细胞和浆细胞）呈斑片状浸润肺泡壁，并沿细支气管中心分布，常可见上皮样肉芽肿或巨核细胞。尽管急性接触后管腔内可见中性粒细胞，但中性粒细胞及嗜酸性粒细胞并不常见。含气腔内泡沫细胞（泡沫巨噬细胞）是气道炎症的特征性表现。1982年，Reyes等对60例急性农民肺进行了研究，发现肺间质炎性浸润100%，肉芽肿70%，机化（不消散）性肺炎65%，间质纤维化65%，泡沫细胞65%，异物60%（通过极化光显示），孤立性巨细胞53%，闭塞性细支气管炎50%。对日本475例夏季型超敏性肺炎进行的研究发现，间质性炎症95%，肉芽肿65%，阻塞性细支气管炎机化性肺炎约30%。

本病的晚期，尤其是慢性病，可出现肺间质纤维化伴蜂窝肺，这时肉芽肿可能已经消散。肺间质纤维化可以气道为中心，难与寻常型间质性肺炎相鉴别。超敏性肺炎的病理组织学表现不一，且缺乏特征性，易于其他疾病相混淆，诊断本病时一定要结合其他临床表现。

五、诊断方法

对急性期患者来说，由于经常有明确的抗原接触史，故进一步的检查是不必要的，只要患者脱离接触抗原后，症状逐步缓解，诊断即可确立。但如果患者的生活、工作环境中没有明确的过敏因素，吸入激发试验可被用来确定变应原与临床症状之间的关系。吸入激发试验虽然对阐明变应原与临床症状之间的关系有帮助，但对患者是有一定危害的，由于临床应用时，可导致患者超敏性肺炎症状，故临床使用受到一定限制。

对于有呼吸道症状和限制型通气功能障碍的患者，应怀疑有超敏性肺炎的可能。就预防肺间质纤维化来说，重要的是早期诊断。仔细询问病史非常重要，不仅对诊断有重要意义，而且对发现引起超敏性肺炎的诱因有帮助。当从病史中得不到明确的线索，而临**又怀疑是超敏性肺炎时，实验室检查对诊断有一定帮助。

临床主要诊断标准：①有抗原接触史或血清中有特异性抗体存在；②临床有超敏性肺炎症状；③胸片或高分辨CT符合超敏性肺炎表现。

临床次要诊断标准：①有双肺底啰音；②肺弥散功能降低；③血气分析示动脉低氧血症；④肺组织学有符合超敏性肺炎的表现；⑤吸入激发试验阳性；⑥BAL中淋巴细胞升高。至少四条次要标准加上3条主要标准诊断才能成立。

六、治疗

已经证实，大多数超敏性肺炎如果继续接触抗原，肺功能将急剧恶化。早期诊断并避免接触抗原是治疗的关键所在，药物治疗仅对部分病例具有重要辅助作用。

（一）避免接触抗原

避免抗原接触是治疗超敏性肺炎最重要的治疗方法。通过安装通风、取暖、空调和排水系统等装置来改善办公和家庭环境，有助于缓解超敏性肺炎。如不可能躲避，则可戴面具和尘土滤过罩来减少抗原的吸入。有时要求患者必须彻底脱离致敏环境。

（二）药物治疗

1。糖皮质激素：当不能避开变应原、病情严重或迁延时，常应用激素治疗。在急性发作期，泼尼松60mgd，治疗l周，然后逐渐减量，至少应用1个月，会获得显著疗效，胸部X线和肺活量很快恢复至正常（弥散性功能障碍除外）。儿童的起始剂量为泼尼松2mg（kg。d）。慢性超敏性肺炎较难治疗。部分间质性肺炎，经验性给予糖皮质激素[泼尼松0。5～1mg（kg。d）]，如病情得到改善，则应用最小剂量维持相当长的一段时间。如无改善，则应停药。吸入糖皮质激素在治疗超敏性肺炎中的应用价值仍有异议。一些患者，特别是养鸟者，尽管已避开变应原，服用糖皮质激素，但病情仍持续进展。Monkare认为，用激素治疗农民肺，疗程为12周的效果并不比4周好。鉴于对激素治疗本病的临床研究尚不充分及全身应用激素的不良反应，治疗必须依据有关指标的动态观察及正确的临床判断。Kokkarinen等将36例患者（多为农民肺）随机分为两组，一组接受泼尼松龙治疗，另一组给予安慰剂，疗程均为2个月。激素治疗组1个月后生理异常（尤其是弥散功能）迅速改善，但5年后两组间没有差别。值得注意的是，激素治疗组农民肺有症状的复发在随访的5年中比安慰剂组高，尽管此结论无统计学意义。

2。β-受体激动剂：吸入β-受体激动剂可能有助于减轻胸闷、咳嗽等症状，改善阻塞性肺功能障碍。但是，尚无有关吸入激素治疗超敏性肺炎的临床对照研究。

3。细胞毒性药物：临**，已有用细胞毒性药物如环磷酰胺、环孢菌素及硫唑嘌呤治疗难治性、进行性超敏性肺炎，但对其疗效少有研究。

4。肺移植：对治疗无反应的患者，肺移植可能是最后唯一的选择。