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第三节 免疫细胞（第1页）

第三节免疫细胞

免疫细胞是参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞的统称。按免疫细胞在体内的作用不同分为三大类：第一类为淋巴细胞，包括能特异性识别抗原，能增殖分化并产生免疫效应的T细胞、B细胞和NK细胞；第二类为单核巨噬细胞，包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，它们组成单核巨噬系统，在免疫反应中起辅佐作用；第三类为参与免疫应答的细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等，它们参与免疫应答中的某些环节。

一、淋巴细胞

淋巴细胞是参与免疫反应的主要免疫活性细胞。特异性地识别广泛不同种类的抗原是淋巴细胞固有的特性。骨髓中的干细胞衍生出淋巴细胞系。淋巴细胞约占白细胞总数的40%。根据淋巴细胞表面分子表型以及在免疫应答中作用的区别，可将淋巴细胞分为T细胞、B细胞和天然细胞。

（一）T细胞

T细胞具有抗原特异性表面受体，即T细胞受体（Tcellreceptor，TCR），在后面章节详述。T细胞是在血液循环中的主要淋巴细胞，占70%～80%。具有很多功能，特别是在细胞介导的免疫应答中，如迟发型超敏反应、移植排斥反应、肿瘤细胞的免疫监视等。它的寿命可长达数月，数年甚至终生。T细胞在免疫反应中处于中心地位，它既是免疫反应的调节者，又是效应者。根据数量和功能即细胞膜表面存在的分化抗原簇（clusterofdifferentiation，CD）的差异，分为辅助性T细胞（helperTcell，Th）和细胞毒T细胞（cytotoxicTcell，Tc）或抑制性T细胞（suppressorTcell，Ts）。两者在血中的比例为2：1。前者细胞表面特征性的分化抗原为CD4＋，后者细胞表面特征性的分化抗原为CD8＋。

1。Th细胞：Th细胞是免疫反应中最重要的细胞。现已知Th1和Th2均来源于Th前体细胞（Thp），Thp进而发育为未受抗原刺激的成熟Th0细胞，后者再经抗原刺激与树突状细胞和Th0相互作用分别分化为Th1、Th2、Tr等3种。目前，人类还尚未证实Th1、Th2和Tr的特异性标记，只能根据其环境中存在的细胞因子谱来区分。所谓I型反应（typeⅠrea）为CD4+T细胞（Th细胞）接受抗原刺激后启动的，而Ⅱ型反应（typeⅡrea）则为CD8+T细胞（Ts或Tc细胞）受抗原刺激后启动的。

（1）Th1细胞：主要参与细胞介导的免疫即迟发超敏反应（delayed-typehypersensitivity，DTH）。用以活化巨噬细胞和细胞毒T细胞。Th1细胞可产生特殊表型的细胞因子如白介素-12（interleukine-12，IL-12），γ-干扰素（interfemn-γ，IFN-γ）。这些细胞因子通常起到抑制Th2细胞生长与分化的作用。依次激活周围的巨噬细胞并启动I型反应，起到保护机体的作用。此外，激活的Thl细胞能帮助B细胞使免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）转换为可溶性IgG类型，对抗细菌和病毒感染。因此，免疫系统所欠缺的途径似为Thl细胞启动的I型反应。不过近来有人认为它也会给人带来伤害，除了可能产生迟发超敏反应外，还可能产生自身免疫性疾病。

（2）Th2细胞：主要涉及体液免疫以及变应性炎症。抗原呈递细胞（APC）将蠕虫或可溶性蛋白抗原与主要组织相容性复合体（majorhistopatibilityHC）Ⅱ类分子一起呈递给Th细胞，此过程中Th细胞分化为Th2细胞。Th2细胞被激活后，B细胞使Ig转变为IgE类。IgE除了能对付蠕虫外，众所周知，IgE促使变应性炎症的形成。因而，Th2细胞在引起哮喘等病的变应性炎症上起了重要作用。新的观点被称为“变态反应的Th2假说（Th2hypothesisinallergy）”。

Thl和Th2细胞不是一成不变，它们互相调节，在一定的条件下还会互相转化。现代免疫学理论认为，机体T淋巴细胞各亚群之间相互平衡、相互调节，使机体对外来抗原刺激产生正常免疫应答，并维持机体的免疫平衡状态。

Th细胞会分化为两种功能不同的Thl和Th2细胞及其走向，估计有许多因素涉及。目前认为：①在抗原刺激的初期，机体初次接受抗原时，周围环境的淋巴因子及其浓度不同，通过信号传递和转录因子所依赖的途径导致不同分化。如IFN-γ和IL-12通过转录因子SATA-1和T-bet使Th细胞分化为Th1细胞；当环境中存在IL-4、IL-5，而缺乏IFN-γ时，则通过转录因子SATA-6和GATA-3促使Th细胞分化为Th2细胞；而在TGF-β和IL-10作用下经FoxP3转录因子途径使Th细胞分化为Tr细胞；②与抗原的理化性质、抗原的处理方式，如应用不同的佐剂和变应原修饰有关；③与免疫途径和APC的类型有关，如APC为B细胞或树突状细胞（dendriticcell，DC），呈递的低剂量变应原易诱发Th2反应，而为巨噬细胞所处理和呈递的高剂量变应原易诱发Thl反应；④遗传因素。基因研究至今尚无突破性进展。

变应性疾病的发病率呈上升趋势，它的发病主要与遗传因素和环境因素有关，其中环境因素可能起着更为重要的作用。Th的分化发生于生命早期，即在子宫内。这与妊娠时产妇所接触的变应原经胎盘进入胎儿有关。这些早期变应原特异性Th细胞的应答优势是产生Th2细胞因子。文献报道出生后Th1分化明显增快，其中主要与微生物的刺激有关。许多学者将近几十年来变应性疾病的增多归因于环境的污染。Romangnani提出至少部分与近年来儿童时期传染病，特别是结核感染的减少有关。这些感染诱发产生的细胞因子不利于Th2细胞的发生。有多个流行病学调查强烈地支持这个观点，即在发达国家几十年来儿童期反复和严重感染的减少，是变应性疾病的发病增多和变得更严重的重要原因。甚至有研究提示：自幼生活在洁净环境下的幼儿哮喘发病率反而高于普通家庭人群，认为与幼儿在早期接触各种抗原机会少，对T淋巴细胞分化有影响。但确切机制有待进一步研究。

Tr细胞：早在20世纪70年代，免疫学家就发现人体外周中存在一类具有免疫抑制调节活性的T细胞，即调节性T细胞（regularTcell，Tr细胞）。由于其在介导外周免疫耐受方面的独特作用，近年来在变应性疾病、自身免疫性疾病、移植耐受和肿瘤免疫等领域都成为研究的热点。根据其表面标记、产生的细胞因子和作用机制的不同，人们将这一类具有低反应性和免疫抑制功能的Tr细胞分为CD4+CD25+Tr细胞、Tr1细胞、Th3细胞和NKT细胞等多种亚型。

2．Tc细胞：Tc0细胞在接受抗原刺激后产生Tcl和Tc2细胞。

（1）Tcl细胞：以抗病毒的免疫反应为例，病毒在受感染的细胞内降解为病毒蛋白，以细胞的MHCⅠ类分子为载体，将抗原信息呈递给Tc0细胞，刺激Tc0细胞分化为Tcl表型，引起特异的细胞毒反应。Tcl细胞除了有细胞毒的杀伤作用外，也能激活巨噬细胞，并引起DTH反应。

（2）Tc2细胞：是在最近才发现的细胞，很少人知道这些细胞是如何进入经典的Ⅰ型和Ⅱ型反应网络的。它除具有细胞毒外，在体外还与IL-4一起帮助B细胞转变Ig为IgG1和IgE类。Tc2细胞能产生IL-5，并与Th2细胞一样，能影响嗜酸性粒细胞的生长和侵入炎症部位。

经典的Th1Th2和TclTc2细胞互相配合，显示出保护宿主免受体外微生物攻击的多种功能。但这个网络必须调节好，一旦反应失调，易于发生疾病。经典的T细胞亚类的网络一般是自我调节，但近年来发现一些新的非经典的CD4+和CD8+T细胞亚类，它们在调节经典的ThlTh2和TclTc2亚类的反应时可能很重要。如γδT细胞和αβCD8+T细胞。这些新的T细胞亚类均参与了T细胞网络，加强了对各种外物的防御作用。

（二）B细胞

B细胞的表面覆有膜结合免疫球蛋白和其他各种分子。从功能上讲B细胞负责产生抗体。一小部分B细胞是在骨髓中发育的，具有多重反应的能力，该类B细胞表达CD5分子，是一种黏附性细胞表面分子。这些B细胞称为B1细胞。B1细胞负责产生具有多种反应能力的IgM。其他缺少CD5分子标志的B细胞称为B2细胞。在遭遇抗原之前，成熟的B2细胞往往在细胞表面同时表达IgM和IgD抗体。在抗原的刺激下，B细胞显示两大功能，抗原呈递和在抗原的刺激下分化成为分泌免疫球蛋白（Ig）的浆细胞。在一般情况下Ig就是抗体浆细胞产生能结合该抗原的相应抗体。B细胞在接受抗原刺激后，产生免疫应答，其表面最先产生的是IgM，以后IgM能转换为其他Ig。转换需要两个信号。以IgE的合成为例，B细胞要在Th2细胞的协助下才能接受抗原刺激，这种细胞与细胞之间通过抗原-细胞上的受体的接触还不能使B细胞充分活化，它们仅仅作为活化的第一信号的传递途径。另一相当重要的活化信号来源于活化的Th2细胞合成和释放的细胞因子IL-4，它们被称为活化的第二信号。只有信息为两个信号传递才能使细胞充分活化，最后合成IgE故称为人IgE诱导过程的双信号系统。

如上所述，T和B细胞在免疫应答过程中既互相协助又互相抑制。特异抗体和致敏淋巴细胞及其分泌的淋巴因子结合了感染物，最后由补体和巨噬细胞清除。巨噬细胞等还直接参与免疫应答。一般来说，抗原-抗体复合物借助于补体和吞噬细胞清除抗原物质，补体-免疫球蛋白复合物溶解病原细胞。这些情况说明，体液免疫和细胞免疫之间、特异免疫和非特异免疫之间，密切配合共同担负起排除异物的重任。

（三）天然淋巴细胞

这是固有免疫系统中的一部分，包括许多不同的细胞类型，其中包括自然杀伤细胞，该类细胞表达CD16和CD56。这些细胞不具备淋巴细胞的典型表现，它们通常较大。大颗粒淋巴细胞中的自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞，见于血液和组织中。NK细胞可以与IgG结合，因为它们具有IgG分子的细胞膜受体。当某个细胞被抗体所包被，并被NK细胞破坏，这种现象称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADK细胞缺乏识别抗原的特异TCR，细胞表面无CD3，而有CD2分子标志，可被CD4+T细胞产生的细胞因子所激活，分泌细胞因子如IFN-γ，可以在没有抗体参与下具有溶解或杀伤易感靶细胞（如肿瘤细胞）的能力。

二、巨噬细胞和其他抗原呈递细胞

吞噬细胞是固有免疫系统的一部分。由单核巨噬细胞、分叶核白细胞以及嗜酸粒细胞等组成。单核吞噬细胞系统（mocyticsystem，MPS）为一组具有高度吞噬活力的巨噬细胞。它们来源于骨髓，进入血液即为单核细胞，在血液中短暂循环后，通过毛细血管壁渗出，移行到组织间隙，成为具有强吞噬力的巨噬细胞。这些巨噬细胞的名称因所在的组织而异。在肝脏的巨噬细胞称库普弗细胞（Kupffercell），在结缔组织中称组织细胞（histiocyte），在神经系统中称小胶质细胞（microglia），在骨组织中则称破骨细胞（osteoclast），在表皮中称朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）等。它们在组织中能存活数周以上。巨噬细胞除吞噬异物外，也是免疫应答中重要的抗原呈递细胞，可以对细胞因子以及趋化性因子产生应答。

T细胞受体一般不能单独识别天然形成的抗原，而只能和经过处理的并呈递在适当的APC表面的抗原结合。这些抗原物质经过APC降解成为抗原片段，并与宿主的自身标志结合后，T细胞才能识别它们，这些自身标志就是宿主的MHC分子。MHC分子主要分为两类，即MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子。最后将抗原片段和MHCⅠ类分子或Ⅱ类分子一起运送至细胞表面，即完成呈递过程。APC是形态各异，但具有相同呈递抗原功能。职业性的APC包括单核吞噬细胞和树突状细胞、B细胞、朗格汉斯细胞和小静脉内皮细胞等。当遇到外源性蛋白质抗原时，抗原进入职业性APC的细胞质内，并在其中特定细胞器内体（endosome）被处理、降解为肽类（peptides），然后与MHCⅡ类分子结合成为抗原肽-MHCⅡ类分子复合体，再呈现在职业性APC表面，CD4+T细胞（即Th细胞）通过其表面的TCR，接受这种经过降解处理并与自身标志（指MHCⅡ类分子）结合的抗原信息，并对之发生反应，最后消灭存在于细胞外的外源性抗原。

内源性抗原是生长繁殖于细胞内的抗原物质（如病毒或细菌蛋白），由细胞溶质（cytosol）中的蛋白酶体（proteosome）降解，然后转移至内质网（endoplasticreticulum，ER）腔与MHCⅠ类分子结合成复合体，最后呈现在APC表面，CD8+T细胞（即Tc细胞）能接受这种已成为复合体的抗原信息，经过一系列免疫反应，最终消灭细胞内的病毒和细菌感染，以及防止癌细胞的扩散。

三、肥大细胞和嗜碱性粒细胞

肥大细胞（mastcell，MC）和嗜碱性粒细胞在变应性疾病的致病机制中起着非常重要的作用。肥大细胞是PaulEhrlich的医学生于1977年在实习中发现的。它位于结缔组织和黏膜中。而嗜碱性粒细胞正常情况下存在于循环中。它们都能进入炎症部位，特别在速发超敏反应的晚期和DTH的早期。肥大细胞常发现于内外环境交界处，如皮肤、结膜、肠道和呼吸道黏膜表面，这些部位也是出现症状的地方。肥大细胞不只释放介质，也产生细胞因子。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞有许多共同之处，从组织学看，二者均为异染性，均为组胺的主要贮藏细胞，都具有结合IgE的Fc受体（FcreceptorspecificfE，FcεR）。它们也有各自的特点，这些特点证实它们是两个明显不同的细胞（表1。1）。此外，肥大细胞又分两个亚类，一类只含类胰蛋白酶（tryptase），简称MCT（mastcelltryptase），另一类含类胰蛋白酶和胃促胰酶（chymase），简称MCTC（mastcelltryptaseandchymase）。

通过组胺的有无或多少无法鉴别肥大细胞和嗜碱性粒细胞。但当血中存在组胺而缺乏类胰蛋白酶时，提示涉及嗜碱性粒细胞；同样，存在组胺而缺乏前列腺素D2（prostaglandinD2，PGD2）提示嗜碱性粒细胞被激活。除了嗜碱性粒细胞含有极微量并且一般实验室很难查出（