燃文小说网

第三节 食物过敏病理生理学（第1页）

第三节食物过敏病理生理学

目前，食物过敏反应的发病机制仍不清楚，已发现在肠道黏膜组织中有大量免疫细胞聚集，如肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞、抗原递呈细胞，这些细胞分泌一些引起局部免疫反应的介质，如IgE、白三烯、前列腺素和Th2细胞因子等。2000年，Calder等首次提出Th1Th2失衡可能是食物过敏的发生机制之一。2003年Turu等研究表明花生过敏者表现为产生Th2极化的花生特异性细胞因子现象，即花生抗原诱导Th2极化的过敏状态，Th1分泌的细胞因子IFN-γ、TNF-α下降，Th2分泌细胞因子IL-4、IL-5和IL-13上升。对牛奶和鸡蛋等食物过敏反应也可以发现其免疫反应表现为Th2极化的特异性细胞因子IL-4、IL-5和IL-13上升，而Th1分泌的细胞因子IFN-γ、TNF-α等下降。CD4+T细胞主要在肠道的固有层发挥作用，而CD8+T细胞则主要分布于肠道上皮间发挥作用。CD4+T细胞分化而来的Th1、Th2和Th3各类细胞及CD8+T细胞在食物过敏中形成一个复杂相互关联的免疫调节网络。

从免疫学机制而言，食物过敏包括4个类型的变态反应。I型是IgE介导的超敏反应；Ⅱ型即细胞毒性超敏反应，由抗细胞表面和组织表面抗原的抗体与补体途径的一些成分及各种效应细胞相互作用，造成这些细胞和组织的损伤；Ⅲ型即免疫复合型超敏反应；Ⅳ型即T细胞介导的迟发性超敏反应。各型可同时存在。目前从广义的角度，食物过敏可分为IgE介导和非IgE介导两大类。

一、IgE介导的食物过敏反应

食物过敏引起的Ⅰ型变态反应包括食物变应原的致敏阶段、激发阶段和效应阶段。在致敏阶段，机体接触过敏性食物后，产生反应性IgE抗体。在婴幼儿时期，由于胃肠道尚不健全，通透性高，食物中的变应原进入到体液中，可以选择性诱导抗原特异性B细胞产生IgE抗体应答，然后IgE抗体的Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE受体结合完成致敏过程。在正常状态下的人群，对从呼吸道吸入和通过胃肠道摄入的变应原可以产生免疫耐受。对于过敏体质的人群，通过这些途径进入的变应原则可使机体处于致敏阶段。在激发阶段，相同的抗原再次进入机体时，通过与致敏肥大细胞嗜碱性粒细胞表面特异性IgE抗体结合，使之脱颗粒，释放出组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素及嗜酸性粒细胞趋化因子等大量生物活性介质，作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应。

目前，在IgE介导的食物过敏反应机制的研究中涉及到胃肠道黏膜与食物蛋白的相互作用、食物变应原的结构特征、各种动物模型，以及以下各种免疫细胞。

1。M细胞：是一种肠道上皮细胞，可将变应原迅速转移到抗原递呈细胞，然后递呈给Peyer结中T细胞和肠系膜淋巴结中，故被称为食物变应原的港口。近年来实验表明，M细胞可使Th2细胞向Th1细胞变化。因此，M细胞在食物过敏反应中的作用将深入研究。

2。肠上皮细胞：可运载、加工和递呈食物变应原至调节T细胞，在细胞表面表达Ⅱ类主要组织相容性复合体（MHCⅡ），起到抗原递呈作用。另外，据研究表明，食物过敏患者的肠上皮细胞在IL-4作用下，可通过CD23耐受的肠上皮细胞将IgE与变应原的复合物快速传递给肠黏膜肥大细胞，这条途径可保护食物变应原不降解并使IgE穿过肠上皮细胞。

3。专职的抗原递呈细胞：如激活的树突状细胞、巨噬细胞和B细胞表达共刺激分子，不但接触抗原而且直接激活T细胞；也可通过其细胞表面表达Toll样受体并识别抗原，进一步激发过敏反应的级联反应信号，促进各种细胞因子的表达，如IL-9，IL-13。其中IL-13与生成IgE的类别转换密切相关，IL-9可以促进Th细胞的生长，增强特异性IgE的反应。没有共刺激潜能的抗原递呈细胞，通过T细胞效应因子和辅助因子的作用，可导致免疫耐受。

4。γδT细胞：在口腔耐受（oraltolerance）中发挥重要作用，它还是Th2的细胞因子IL-13的重要来源。在食物过敏患者患病期的小肠黏膜中，γδT细胞明显增多。研究表明，在没有MHC限制的情况下，通过TCR1作用，γδT细胞能识别完整的蛋白质。因此，它与构象型表位导致的食物过敏关系密切。

5。嗜酸性粒细胞：分布在健康人群的胃肠道黏膜的固有层，可作为抗原递呈细胞促进Th2细胞在发炎组织中生长并增强Th2的免疫反应。但是在过敏患者中，它的形态、分布、数目、功能均不同，以便其很容易通过IgE受体被激活，产生嗜酸性粒细胞趋化蛋白和IL-5，从而介导皮肤及黏膜Ⅰ型超敏反应，对嗜酸性粒细胞的炎症起重要作用。

二、非IgE介导的食物过敏

食物过敏的临床表现中，一系列胃肠道紊乱，包括食物蛋白刺激的结肠炎，过敏性嗜酸性粒细胞的胃肠炎、乳糜泻等主要是非IgE介导的。在这类过敏反应中，释放Th2细胞因子及缺乏调节T细胞的细胞因子是导致食物过敏的重要因素。目前，非IgE介导的免疫反应机制并不很清楚，但也有不少研究进展：如食物导致的特应性皮炎是由于过敏食物激发T细胞，通过T细胞表达皮肤归巢淋巴抗原而形成。由于牛乳对T细胞刺激反应导致的α-肿瘤坏死因子的升高，可导致肠炎综合征；一些动物实验表明，只有食物变应原同时出现在呼吸道和胃肠道时，才能引起嗜酸性粒细胞的食管炎，这一致病过程主要受趋化因子IL-5和嗜酸性粒细胞趋化蛋白的影响，它们主要提供一种嗜酸性粒细胞的归巢信号。目前，对非IgE介导的免疫反应研究最多的是乳靡泻，这种紊乱是由于醇溶朊激发T细胞免疫应答所致，脱酰胺的醇溶朊会加强这种免疫反应。另外，体内一些化学组胺释放剂以及含有组胺的食物（巧克力、西红柿、草莓）都会直接作用于肥大细胞，引起过敏反应。

三、食物过敏中肥大细胞的作用机制

肥大细胞在变应性疾病发病机制具有核心作用，是连接变态反应的诱导阶段与效应阶段的纽带，有将变应原的信号放大的能力。组胺是肥大细胞内组氨酸脱羧基后产生的一种胺类物质，是目前唯一被认识的储藏于人肥大细胞的胺类，是肥大细胞脱颗粒的标志物。组胺在体内的作用是通过靶细胞上特异的组胺受体（H1-4R）介导完成。组胺释放广义上分成两类：免疫性组胺释放和非免疫性组胺释放。两者触发组胺释放具有显著区别：磷脂酰丝氨酸促进免疫性组胺释放而色甘酸盐对其起抑制作用；非免疫性组胺释放不受磷脂酰丝氨酸和色甘酸盐影响。两者触发组胺释放机制不同。

（一）免疫性刺激诱发的肥大细胞脱颗粒反应

1。特异性IgE介导的组胺释放：肥大细胞脱颗粒主要通过抗原桥接的IgE-FcεRI复合物促发。食物变应原进入机体后，选择性诱导B细胞产生特异性IgE抗体，IgE通过Fc段与肥大细胞表面相应的FcεRI结合，使机体处于对该抗原的致敏状态。IgE在体内主要是抗寄生虫感染，其介导的反应有助于机体清除变应原，而随后又对机体产生了危害。当相应抗原再次进入机体时与IgE分子结合，引起与IgE相结合的高亲和力FcεRI交联，激活肥大细胞，使其储存的颗粒释放。这种针对变应原的反应仅持续几min，称速发型高敏反应，在Gel-bs过敏分类中称为I型高敏反应。数小时后，T细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞等次级效应细胞被激活，产生迟发相反应。这种迟发相反应是通过肥大细胞为代表的初级效应细胞释放的颗粒启动的。肥大细胞脱颗粒是食物过敏以及其他过敏反应中一个基本的病理生理反应。

肥大细胞表面FcεRI丰富，104～106个受体个细胞，其中只有1%～15%是脱颗粒所需求的。FcεRI是由αβγ2异四聚体组成，其通过α链与IgE的CH3结合。在没有变应原时α链胞外区N2末端阻止FcεRIα链相互聚集；多价变应原克服α链相互接触的内在阻力使FcεRI交联。FcεRIα不是传统意义上的信号转导分子，其胞浆区尾部（约17个氨基酸）不与其他任何信号靶分子接触，被删除后不影响FcεRI介导的信号转导。FcεRIβ、γ链胞浆区尾部有免疫受体酪氨酸激活基序（immuyrosiionmotifs，ITAMs），ITAMs含有高能磷酸并为其他信号转导蛋白提供锚定位点。当变应原与两个或多个IgE结合，促使与IgE相连的FcεRIα链聚集，进而引起与β链ITAMs有高亲和力的Lyn（src蛋白酪氨酸激酶家族成员）激活。信号如何由α链向β、γ链转导其具体机制未知。Lyn的激活使更多的Lyn分子与β链ITAMs结合。激活的Lyn磷酸化β、γ链ITAMs中酪氨酸残基，进一步触发了Syk（src蛋白酪氨酸激酶家族成员）向两个γ链的聚集和激活。Syk对完成胞内信号转导是必需的。激活的Syk可磷酸化许多胞内信号转导分子，如信号转换蛋白LAT（LiivationofT-cells）、SLP76（forSH2-biephosphoproteinof76KD）以及Vav。在T细胞中LAT促使PLCγ1（thephosphatidylinositolspecificphospholipase）向胞膜募集，在肥大细胞中PLCγ1向胞膜募集也可能是由LAT促使的。PLCγ1募集到胞膜后，Syk使PLCγ1分子中酪氨酸残基磷酸化，Bruton酪氨酸激酶（X-连锁丙种球蛋白缺陷）也可使PLCγ1酪氨酸残基磷酸化，从而激活了PLCγ1。激活的PLCγ1水解膜磷脂PIP2（磷脂酰肌醇-4，5二磷酸）产生IP3（1，4，5-三磷酸肌醇）和DAG（甘油二酯），IP3使胞内储存的钙离子释放，Ca2+和DAG激活PKC；Ca2+浓度升高激活胞浆中钙受体-钙调素（almodulin，CaM）形成Ca2+-CaM复合物，进而激活CaM赖性蛋白激酶促使与组胺释放有关的多种酶蛋白磷酸化，使肥大细胞内囊泡向膜转运进而释放组胺。参与IgE-FcεRI激活后信号转导的其他重要分子包括一些信号转换蛋白，如Grb-2、SOS；一些激酶，如RasRafMEKERK；以及一些转录因子，如Elk-1、NFAT。肥大细胞是一种高度特异的分泌细胞，食物变应原结合肥大细胞表面的IgE后促使与IgE结合的FcεRI交联，进而产生的胞内信号转导使肥大细胞内囊泡向膜转运并脱颗粒，释放组胺、纤溶酶、糜蛋白酶、肿瘤坏死因子等；释放炎症前脂质介质LTC4（白三烯C4）和PGD2（前列腺素D2）；以及对维持过敏反应至关重要的一些细胞因子的合成和释放。总之，肥大细胞被激活后释放包括组胺在内的一系列具有细胞毒活性的物质。

2。非特异性IgE介导的组胺释放：任何能引起IgE受体交联的物质如二价抗FabFc段抗体、补体片段C3a和C5a、神经生长因子以及外源性凝集素均能有效地诱发肥大细胞脱颗粒释放组胺。

3。IgG介导的组胺释放：有些学者报道，肥大细胞表面也存在与IgE受体相似的IgG4受体，IgG4与其结合后可介导肥大细胞释放组胺等介质。此外，IgG4可能在IgE介导的迟发性介质释放中起重要作用。也有些学者报道，IgG1介导肥大细胞释放组胺。总之，IgG与肥大细胞释放组胺的关系有待进一步阐明，其在肥大细胞释放组胺中所起的作用有待进一步探究。

（二）非免疫性刺激诱发组胺释放

拟受体激动剂如Tridecamer化合物4880、黄蜂毒素mastoparan、P物质（substanceP，SP）及其衍生物和SP片段、401肽、缓激肽和精胺等很多非免疫性组胺释放剂均能绕过传统的受体直接激活三聚体GP蛋白（GP蛋白，即介导磷脂酶C的GTP结合蛋白），进而激活与GP相连的PLC，PLC催化PIP2水解成DAG和IP3，促使胞浆内Ca2+浓度升高，Ca2+升高引起肥大细胞内组胺释放。非免疫性组胺释放剂中Tridecamer化合物4880是强效组胺释放剂，是组胺研究的重要工具药物，为苯乙胺和甲醛缩合的混合聚合物。Tridecamer化合物4880低浓度时选择性地使肥大细胞脱颗粒释放组胺，即细胞膜保持完整不影响细胞存活，又称非细胞毒性释放；高浓度时通过溶解肥大细胞而非选择性地释放组胺和其他细胞成分，即细胞膜受到损害，又称细胞毒性释放。寒冷及剧烈运动也能触发肥大细胞脱颗粒，机制不明。