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第二节变应性支气管肺曲菌病（第1页）

第二节变应性支气管肺曲菌病

变应性支气管肺曲菌病（allergiillosis，ABPA）是最常见的一种过敏性支气管肺部真菌病，是机体对定居在下气道的真菌产生了过度免疫反应，从而导致支气管扩张。其发病机制包括速发型超敏反应和免疫复合物两种。本病最常见的病因是烟曲菌，而其他种类曲霉或者其他真菌也可引起发病。ABPA多见于特应性患者，且常伴有哮喘。超过7%～14%的皮质激素依赖性哮喘患者和10%的囊性纤维化患者将可能发展成ABPA。大部分ABPA患者一般在20岁以后得到确诊，男女之间的发病率没有差异。

一、临床表现。

本病儿童和年轻人多见，大多数患者起病于儿童时期，但常被漏诊多年。疾病还可隐袭进展到晚期。临床无特征性表现，最常见的症状为哮鸣。根据1971年McCarthy的观察，96%（107111）的ABPA患者有哮喘。发作时有发热、咳嗽、头痛、胸痛、腹痛、全身不适、乏力、食欲减退和消瘦等酷似重感冒的症状。哮喘也会在发作时加重。急性发作时的胸痛部位常与肺浸润的部位一致。患者肺部虽然有实变，但体温不像细菌性肺炎那样高，也没有那么重的全身不适。间歇期上述症状消失，但哮鸣可持续存在。杵状指和持续发绀体征的出现表示疾病已进入晚期。本病冬季发病较多。患者具高特应性（指患者本人易患其他特应性疾病，如变应性鼻炎、特应性皮炎，家族中特应性疾病患者较多，本人的变应原皮肤试验常出现多项阳性反应）。

体检时，体征可完全不明显，在肺浸润部位可能听到捻发音、支气管呼吸音或哮鸣。年幼起病的慢性患者常有短颈，桶状胸或鸡胸，甚至生长发育受到影响。有些末期（第v纤维化期）患者还可出现杵状指和持续发绀。由于黏液嵌顿可引起肺不张甚至肺萎陷，体检时呼吸音减低或出现管样呼吸音。当ABPA的肺浸润影响了肺的外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜磨擦音。ABPA的自然病史可分五期。

二、免疫学特征

检查ABPA变应原简单而又快速的常用皮试方法，有皮内试验和点刺试验。前者与青霉素的皮试方法相同，只是注射的变应原量为1：100稀释度的0。0l～0。02ml；而点刺法是先滴一滴变应原提取液原液于皮肤，以皮内针头或其他专用针轻轻地于皮肤表皮层挑刺一下即可。变应原一般选择混合真菌、混合曲菌和Af，于15～20min观察结果。阳性反应是根据出现的风团和红晕的大小而定，皮内试验以风团反应≥0。5cm为阳性；而点刺试验则以≥3mm为阳性，如有阳性对照，则以≥阳性对照为阳性。

三、病理特征

ABPA的病理改变与病变有关，其突出的病理学特征是：富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿和中心性支气管扩张。支气管扩张见于段和亚段支气管的近端部分。病变支气管管腔不规则，腔内充满黏液、炎症细胞、曲菌丝和纤维组织。支气管壁和支气管周围肺实质可见单核细胞。大量嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿形成。在实变区，肺泡含大量嗜酸粒细胞，呈嗜酸粒细胞性肺炎的表现。Symmers报道，菌丝靠其囊状结构附着于增厚的基底膜。偶尔可见菌丝体丝穿过基底膜进入固有层，但菌丝一般不侵入气道壁及肺组织。肺组织标本培养无曲菌属生长。Liebow等称之为支气管中心性肉芽肿病，表明主要的改变是累及和破坏支气管的严重坏死性肉芽肿性炎症，而血管炎极为轻微，血管壁也无补体及免疫复合物的沉积。

四、诊断方法

目前各国采用的诊断标准为：

（一）主要标准

①哮喘史；②Af原皮内试验即刻反应阳性；③血清总1gE水平升高，大于1000ngml；④Af沉淀抗体阳性；⑤影像学检查发现肺部浸润影；⑥在出现肺部浸润影时，外周血嗜酸粒细胞计数升高；⑦IgE-Af，IgG-Af特异性IgE水平升高；⑧中心型支气管扩张。

（二）次要标准

①痰中找到曲菌属菌丝体；②痰中可见棕色痰栓或结节；③对曲菌属抗原的迟发皮肤反应性（Arthus反应性）。

满足主要标准的7项诊断标准（必须包括第7项）则可确诊ABPA，满足其中6项诊断标准则诊断ABPA可能性大。次要标准有助于ABPA的确诊，但非诊断所必须。

非ABPA的哮喘患者虽然周围血嗜酸粒细胞和TIgE增高，痰中可以检出嗜酸性粒细胞和夏科结晶，但不具备游走性肺阴影、烟曲菌沉淀抗体阴性、无中心性支气管扩张。

目前推荐将ABPA分为两种类型，赋予略为不同的诊断标准，即：变态反应性支气管肺曲菌病一血清阳性型（allergiilosis—seropositive，ABPA-S）和变态反应性支气管肺曲菌病一中心性支气管扩张型（allergiilosis—tralbroasis，ABPA-CB）。ABPA-S型表明病变尚未进展至中心性支气管扩张阶段，符合第1～7项主要标准即可诊断。但疾病的早期，支气管扩张不一定形成和存在，因此ABPA-CB表示病变已进展至中心性支气管扩张阶段，已处于永久性的肺损害的阶段，其诊断必须符合全部8项主要标准。

五、治疗

ABPA治疗的目的主要是：保护气道和肺组织的结构及功能，具体包括控制急性症状，抑制机体对Af抗原的变态反应，在Af于气道内牢固定居前将其清除等。目前多首选皮质激素。

（一）口服糖皮质激素

目前口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗措施。早期的研究发现，应用糖皮质激素，可减少肺部浸润，控制支气管**症状，减少痰量，此外还可起到减少外周血嗜酸粒细胞计数、降低血清总IgE和沉淀抗体水平的作用。但皮质激素维持时间短，且不能阻止病变的复发。目前口服糖皮质激素的作用机制尚不完全清楚，其中全身抗炎作用可能起到了主要作用，同时通过减少气道分泌物的产生，抑制Af在气道内的定居。Wang等（1979）建议用下列方法治疗：

1。初治-即确诊后的初次治疗。

（1）泼尼松：0。5mgkg，每天一次口服，连服2周（偶尔也可酌情延长），然后改为隔日服。

（2）隔日口服泼尼松0。5mgkg，共3个月，然后逐渐减量，3个月内停药。

（3）经初治肺病变吸收以后，每4个月摄x线胸片一次，随诊两年。其后每半年摄x线胸片一次，再随诊两年。如果肺部病变没有恶化，以后可每年摄x线胸片一次。

（4）治疗和随诊过程中，每个月查血清总IgE1次。一般治疗后1～2个月，IgE开始下降，6个月后最明显。总IgE显著增加表明肺里存在无症状性浸润或浸润性病变复发，这时需要重新开始治疗。

（5）观察两年，无复发证据者，可每两个月测IgE一次，每年测肺功能一次。

2。复治

（1）重复上述泼尼松的疗程。

（2）应更加密切观察复发的指标。

上述泼尼松治疗剂量可大大地减少真菌侵袭的危险并使肺实质病变消散。对那些复发性斑片性肺浸润的进行性肺破坏的患者，每天给予7。5mg以上泼尼松治疗可使肺浸润和慢性化的发生率减少，有些患者甚至需要长期皮质激素治疗。大剂量的皮质激素治疗有导致曲菌侵袭肺实质的可能。

（二）吸入糖皮质激素治疗

鉴于长期口服糖皮质激素较高药物不良反应的发生率，学者们尝试改变治疗策略应用吸入糖皮质激素来控制．ABPA中的炎症反应，并减少药物不良反应。早期研究认为，小剂量吸入糖皮质激素（如二丙酸倍氯米松400μgd）不足以控制ABPA病情的活动。而近来Baiter等及Bruno等分别应用二丙酸倍氯米松l000～1500μgd治疗3例ABPA患者，均取得了停用口服糖皮质激素、保持疾病无复发的疗效。Heining等应用布地奈德1600μgd治疗1例ABPA患者也取得了类似的效果。由此提示中至大剂量吸入糖皮质激素在治疗ABPA中可能有一定的效果，但这一结论尚需大规模临床研究的证实。

（三）抗真菌药物的应用

从理论上讲，抗真菌药物可通过杀灭气道内的真菌，降低机体的抗原负荷，从而减轻机体发生的变态反应。故自本病被报道起，临**先后尝试应用制霉菌素、克霉唑、二性霉素B及酮康唑等抗真菌药物单独或联合糖皮质激素治疗ABPA，但或因无足够的研究结果证明其肯定的疗效，或因药物自身严重的不良反应而先后被放弃。近来一项随机、安慰剂对照的研究发现，应用那他霉素（natamy）喷剂治疗ABPA，对于减少其糖皮质激素用量和控制病情活动也无有益作用。

值得注意的是，近年来有报道称伊曲康唑（itraazole）在治疗ABPA中取得的结果“令人鼓舞”。伊曲康唑作为一种新型高度脂溶性的口服抗真菌药物，在体外及体内均对曲菌有显著的杀菌作用。而相对于其他抗真菌药物，伊曲康唑的不良反应却较低。药代动力学研究显示，该药与食物一起服用，可显著提高其生物利用度：从已发表的报告看，在ABPA患者中应用伊曲康唑6个月以上者多可起到减少口服糖皮质激素用量，降低血清总IgE水平及

改善肺功能等疗效。但目前认为伊曲康唑适用于联合糖皮质激素来控制ABPA的发作，其服用应限于那些能够比较顺利减少糖皮质激素用量的患者。现仅有个例报道提示伊曲康唑可单独用于治疗ABPA。据分析，伊曲康唑的良好疗效可能与其对曲菌有显著的杀菌效力有关，进而提示今后高效，低毒不良反应的抗真菌药物在治疗ABPA中可能有广阔的应用前景。

（四）其他治疗

目前认为，在ABPA的治疗中，色甘酸二钠及其他支气管扩张剂的应用仅限于单独或联合糖皮质激素来控制哮喘症状，对控制疾病的复发并无帮助。而应用Af脱敏疗法治疗ABPA，不仅临床观察疗效不佳，且有直接诱发支气管**的危险。