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第四节 免疫分子（第2页）

二、细胞因子和配体

免疫应答的产生必须依靠细胞之间的相互联系，而细胞因子，这些短距离作用的可溶性产物，在细胞之间的联系中发挥着重要作用。在20世纪70年代，发现免疫系统的一些细胞如淋巴细胞和具有吞噬功能的细胞，在内、外环境的刺激下，产生的一大类具有重要生物活性的蛋白质，但不是免疫球蛋白。它们在免疫系统内，和免疫系统与其他系统的细胞间，以分子语言进行信息传递。它们既是免疫应答过程中的产物，又是免疫应答过程的调节剂。它们在免疫细胞之间的交通网络中起着桥梁的作用，因而极为重要。由淋巴细胞或单核细胞产生的因子分别称为淋巴因子（lymphokine）或单核因子（monokine）。此外，一种细胞因子可由几种细胞产生，而一种细胞可产生几种细胞因子。因此人们就把这些产物总称为细胞因子。细胞因子在调节淋巴细胞的发育以及特异性反应后引起的免疫应答中起着关键作用。

以下简要介绍几种主要的、与变态反应有关的细胞因子。

IL-4主要来源于CD4＋Th2细胞，肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞也能产生少许。在变应性疾病发生中是一个十分重要的细胞因子。其主要效应有：①刺激活化的B淋巴细胞和Th2细胞的增殖；②IL-4通过它的受体，向B细胞发出信号产生IgE和IgG1。③抑制Thl细胞的扩增，进一步产生IL-4，也就是说，IL-4为Th2细胞所分泌，又反过来促使ThO细胞向Th2细胞转化，最后发生变应性疾病。IL-4也被称为B细胞生长因子（B-cellgrowthfactF）。IL-4也诱发趋化因子，如IL-8的释放。该作用被认为在吸引中性粒细胞和单核细胞到达炎症部位上特别重要。

IL-5主要来源于CD4＋Th2细胞。刺激B淋巴细胞的分化产生IgA。为T细胞所产生，肥大细胞也是IL-5的重要来源。它促进嗜酸性粒细胞分化和激活，并抑制其凋亡。在抗寄生虫的作用上是双方面的：既依赖抗体反应，也与细胞介导的细胞毒反应有关。

IL-12主要来源于巨噬细胞、单核细胞和B细胞。近年来，体外和体内的研究发现IL-12驱动Th细胞向Thl分化。IL-12为T细胞和巨噬细胞所产生，并刺激T细胞和NK细胞产生IFN-γ，而IL-10抑制IL-12的合成，从而抑制T淋巴细胞产生IFN-γ。IL-12还广泛应用于多种疾病如变应性疾病、感染和恶性肿瘤的治疗。

IFN-γ由NK细胞、CD4＋Th1细胞和CD8＋T细胞产生。激活巨噬细胞，刺激MHCⅠ和Ⅱ类分子的表达增加，抑制病毒复制，促进某些B淋巴细胞的分化，刺激NK细胞的活性。抑制Th2细胞。其在肺的局部免疫反应中是一个重要的因素。IFN-γ促进肺泡巨噬细胞（alvee）的吞噬功能、增加肺巨噬细胞和淋巴细胞的细胞毒功能，以及调节细胞因子和趋化因子的分泌进入周围微循环。关于IFN-γ对Thl和Th2细胞的影响，与IL-4正好相反。

配体（ligand）是指能和其他细胞表面分子结合的细胞表面分子。两者的结合可用于传递或接受发育或活化过程中的重要信号。其中在免疫功能中起重要作用的是B7CD28和CD40CD40配体。

三、补体系统

人们对于自然免疫的关注程度远小于获得性免疫，认为补体（ent，C）对免疫似乎没那么重要。然而近些年，在国际补体研究领域一个很重要的发现，补体不仅能直接引起免疫反应，而且还是获得性免疫被激活的重要中间物质。在试验中，当补体或其他天然免疫系统缺失后，即便是接触相同的感染源，一些原本能够发生的获得性免疫也没有了。因此，补体在人体免疫反应中所起的作用，要比人们原来想象的重要得多。

补体是血清中许多可以发生相互作用的蛋白质成分的总称，在某些情况下其也能与抗体相互作用，并产生一些不同的化学信号和破坏性反应。补体系统是由25种血浆蛋白和细胞膜蛋白组成，是以非活性状态存在于人和动物的新鲜血清中，只有被激活依次（从C1至C9，加上B、D和P）活化后（也称为级联反应）才能表现出生物活性。在免疫学效应机制和宿主防御中扮演着重要角色。补体约占血清球蛋白的10%，在36℃和30min后可灭活。

根据与补体C3相互作用的不同，可将补体蛋白分为四个功能性部分：经典激活途径、旁路激活途径、扩大激活机制和效应物机制。还有一条补体激活的附加途径是凝集素途径。补体成分依次活化后，具有多种生物活性，能离解较大的免疫复合物为较小的免疫复合物，使之更易除去，毒性也减小。它能吸引巨噬细胞，引起免疫粘连，增强吞噬作用，使细胞膜损伤，细胞裂解等。

四、白细胞分化抗原簇

分化抗原簇（CD）表明了淋巴细胞及其他细胞的功能特性，最常用的是区别T淋巴细胞亚型的CD分子。CD分子是T细胞在分化发育的成熟过程中，存在于不同阶段的一组特异性表面标志。如CD2是T细胞分化过程中，在其表面出现的第一个特异性标志，因此，具有CD2的T细胞还很不成熟。CD3出现于胸腺细胞的晚期和全部外周血T细胞表面，是和T细胞抗原受体结合的包含几个分子的复合物。成熟的胸腺细胞和外周血T细胞表面还表达CD4或CD8。CD4存在于T淋巴细胞中的Th细胞和迟发型超敏反应亚型，CD8存在于T淋巴细胞中的细胞毒T淋巴细胞和抑制性T细胞亚型。例如：Th细胞表面具CD4、CD3，而不具CD8，我们简称为CD4+、CD8-、CD3+，同样，Ts或Tc细胞表达CD4-、CD8+、CD3+。在识别抗原的过程中，大多数CD8+T细胞识别与MHCI类分子结合的抗原，而CD4+T细胞则识别与MHCⅡ类分子结合的抗原。

五、主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体（MHC）在个体与个体之间具有多态性（plymorphism）。也就是说，每一个人自身都有区别于他人的、独特的MHC分子。而每一个人自身的MHC分子是相同的。因此，它是自身的标志。人类的MHC即为人类白细胞抗原（humaeantigen，HLA），位于6号染色体的一小部分区域，编码三种不同类型的蛋白质，分别称为MHCⅠ类分子，MHCⅡ类分子和MHCⅢ类分子，其中主要的是前两类。MHCⅠ类分子存在于机体所有有核细胞，它与细胞内蛋白（指细胞内的病毒或细菌蛋白）降解而来的肽类形成复合体，传递抗原信息给T细胞。MHCⅡ类分子存在于职业性APC，这些APC表达抗原肽类于细胞表面，传递抗原信息给B细胞。非职业的APC如嗜酸性粒细胞也可传递抗原信息。MHCⅢ类分子是由HLA复合体中编码的一些补体分子。

六、黏附分子

在免疫系统各种成分的相互作用中，还有一些其他的表面分子参与其中，包括黏附素（adhesion）、整合素（integriin）。它们的作用有：①稳定细胞之间的结合，以促进抗原特异性受体的结合；②促进白细胞和内皮细胞的黏附作用，使白细胞离开血管到达周围组织；③识别并聚集到炎症部位；④识别并进入某些器官或者组织特异部位（如淋巴结、肠黏膜等），以参与和完成其他一些免疫功能。

当哮喘发生时，气道就会集聚许多炎症细胞。这些炎症细胞，主要是粒细胞，从血管移行到气道要经历五个步骤。第1步，着边（margination），指炎症初期，白细胞从血流中向周边移行，逐渐黏近血管壁；第2步，黏附，炎症细胞黏附于血管壁，为穿壁移行做准备；第3步，经内皮移行（tmmendothelialmigration），指经过血管壁的内皮移行至血管外；第4步，间质移行（iialmigration），在细胞外通过与间质组织中的基质蛋白结合移行；第5步，靶细胞效应（targetcelleffect），如上皮脱屑（epithelialdesquamation），最后结合到气道上皮细胞的基底膜。尽管整个过程我们还不完全了解，但越来越多的证据提示，白细胞能从血管内移行到变应性炎症部位，附着于白细胞、内皮、血管外基质和上皮的黏附分子（adhesionmolecule，AM）起了重要作用，而且是它们决定了炎症细胞移行的方向。AM是细胞表面或基质中的单链或双链异聚体糖蛋白，通常以配对形式（受体-配体）分布于相互作用的细胞表面。它们不仅具有特殊的黏附特性，介导细胞与细胞、细胞与基质间的黏附，还具有诱导白细胞活化并促进白细胞从血管进入支气管、鼻黏膜、皮肤等炎症组织的作用。内皮细胞表面的内皮白细胞黏附分子-1（endothelialleukocyteadhesionmolecule-1，ELAM-1），即E选择素（E-seleetin），参与白细胞与内皮细胞的起始黏附，在IgE介导的晚期反应中，对中性粒细胞的内流起了重要作用。血管（内皮）细胞黏附分子-1（vascularcelladhesionmolecule，VCAM-1）在内皮上的表达，导致嗜酸性粒细胞的选择性黏附和在变态反应炎症中的选择性聚集。细胞间黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule，ICAM-1）可表达在多种炎症细胞如肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞和支气管上皮细胞等的表面。

七、T细胞受体

T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）是T细胞表面的特异性受体。能识别已为APC处理降解的、并与MHC分子结合的抗原肽-MHC复合体中的外来抗原。TCR具有很高的特异性。T细胞表面的TCR和CD（CD3+，CD4+或CD8+）一起，与APC表面的抗原肽-MHC复合体结合后，T细胞被激活。

绝大部分T细胞是由α链和β链构成的αβ-TCR，2%～4%是由γ链和δ链组成的γδ-TCR。α和δ链编码基因均来自14q，而β和γ链编码基因分别来自7q和7P。TCR具有高度多样性，构成T细胞抗原受体谱，并可在抗原和HLA双重影响下可选择性地发生寡克隆扩增，称为抗原对TCR受体谱中特定成分的限制性取用。TCR的多样性赋予机体对多种抗原产生免疫应答的巨大潜力。

1994年，Moffatt等首次报道了TCRαδ复合体与特异性IgE反应存在遗传连锁。在那些表现对室内尘螨和花粉特异性IgE反应的同胞对中，有明显的TCRVα微卫星等位基因共享。提示TCRα基因位点主要影响特应性IgE反应。最近哮喘遗传学协作研究（CSGA）的全基因组扫描将14q11。2-13定为哮喘易感基因。令人感兴趣的是TCRαβ基因恰恰也定位于该区域。

Yurovsky等在对特应性哮喘患者豚草抗原激发试验前后，外周血及肺内TCR受体谱的研究中，发现抗原激发后大多数TCRV基因家族有多克隆扩增。这与炎症过程中多克隆T细胞（以CD4+为主）向肺内大量聚集相一致。然而某些V基因家族在激发后则出现寡克隆扩增趋势。在对Vβ21结合区DNA测序后证实，在豚草抗原激发后，其由多克隆表达转向寡克隆表达，表明抗原激发后有肺内多克隆T细胞聚集和单克隆T细胞活化。另外，尚有少量研究表明，哮喘患者也存在某些TCRγδ基因的限制性取用。

（关继涛）