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第五节 预防高血脂（第1页）

第五节预防高血脂

目前血脂代谢异常与心脑血管病的关系已众所周知。在脑血管疾病中，高脂血症可增加血黏度，加速脑动脉硬化进程。高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白（LDL）水平增加与缺血性脑卒中有关，血脂增高可引起广泛性血管损伤，已有许多研究表明，脑循环功能障碍是AD和VaD发生发展的重要机制。

一、脂代谢

血脂的主要成分是胆固醇、甘油三酯、磷脂和游离脂肪酸，这些成分在血液中与蛋白质结合成各种颗粒大小及密度不同的脂蛋白。在生理与病理条件下各种脂蛋白又有各自不同的代谢途径，起着各种生理或病理作用。人体内约2%的胆固醇位于脑内，主要在髓鞘中。神经组织的胆固醇代谢与外周不尽相同。由于血脑屏障的影响，脑内胆固醇的合成在星形胶质细胞和少突胶质细胞中进行。合成后传递给以载脂蛋白（（apolipoprotein，Apo）E和ApoJ为主的高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）再被神经元所利用。脑内胆固醇的降解主要经胆固醇24-羟化酶（（cholesterol-24S-hydroxylase，CYP46）转化为24–羟基胆固醇，透过血脑屏障后入血，再经低密度脂蛋白（1ow-densitylipoprotein，LDL）转运至肝脏代谢为胆汁酸而排出体外。由于血浆中的24-经基胆固醇主要来自脑内，故其水平可作为脑内胆固醇代谢的参考指标。

LDL和vLDL被认为是致动脉粥样硬化脂蛋白。LDL经化学修饰成氧化LDL或醋酸乙酞化成乙酞LDL，LDL是血浆中主要带胆固醇的脂蛋白，颗粒小，易于透过动脉内膜，在代谢过程中损伤血管内皮细胞，使管壁通透性增加，同时沉积大量的胆固醇醋。有实验表明：LDL增高，血管内皮细胞出现明显的收缩，细胞间隙增高，胞浆呈分枝状态，最后发生自溶和脱落。其反复损伤会引发血小板黏着、聚集、脂质沉集、单核细胞浸润、平滑肌细胞增生等，形成了动脉硬化。HDL被认为是抗动脉粥样硬化的脂蛋白，主要由肝脏、肠壁合成。作用主要与HDL-C有关，HDL-C本身能限制动脉平滑肌细胞蓄积胆固醇，促进胆固醇及血液中富含甘油三醋的脂蛋白残余颗粒清除，稳定前列环素并抑制LDL的氧化，HDL水平增高有利于外周组织移除胆固醇。荷兰莱顿大学医学中心的De及其同事报道说，在85岁或更年长的人群中，HDL胆固醇水平较低者与HDL胆固醇水平较高者相比，出现认知损害的风险是高水平HDL的2。5倍，提示更易出现认知功能损害及阿尔茨海默病，可将HDL胆固醇作为一种有效的治疗目标用于认知功能损害及阿尔茨海默预防策略的制订。柳华等研究荷兰莱登地区85岁以上的老人，结果也指出低水平HDL的认知损害与高水平HDL认知损害优势比增加到2。5倍，随HDL水平降低，有临床痴呆的患者其优势比增加到2。3倍。HDL是人体一种主要的血浆脂蛋白，参与胆固醇逆向转运。近年来的研究证明，HDL具有抗动脉粥样硬化作用，与心脑血管的发病呈负相关，HDL的增高对血管有保护作用。

ApoA1是ApoA族中最多的一组组分，由肝、小肠合成，是HDL的主要蛋白质，它的血清浓度代表HDL的水平。它能激活卵磷脂胆固醇乙酞基转移酶，促进总胆固醇（totalcholesterol，TC）的逆向转移。ApoA1具有清除平滑肌细胞内胆固醇及抑制内膜脂质沉积作用。降低血清TC，可使心脑血管病发病率降低及停止粥样斑块的进展；apoAⅠ和HDL对于保护血管内皮细胞，拮抗LDL损伤，维持细胞形态、数量，保持细胞膜完整性及增加细胞自身分泌等均有极其重要的意义，apoAⅠ还能作为HDL的组成蛋白完成HDL拮抗动脉硬化方面的主要生理功能，ApoB是血浆中LDL和极低密度脂蛋白（（verylow-densitylipoprotein，VLDL）的主要载脂蛋白，约90%的ApoB分布在LDL中，故ApoB主要代表LDL水平，它与LDL-C呈显著正相关。它能加速巨噬细胞内胆固醇的醋化作用，使LDL-C在动脉管壁内沉积，ApoAB比值1。0是导致动脉粥样硬化的重要危险因了，敏感度为87%，特异性为80%。ApoE主要合成于肝脏，也可在中枢神经系统中合成，是VLDL，HDL的重要组成成分，在血脂代谢中起重要作用，可以转运清除胆固醇和脂质小体。在周围和中枢神经系统中，ApoE对神经的生长和修复起作用。Baltiudinal研究机构的调查表明：高水平的低密度脂蛋白或低密度脂蛋白高密度脂蛋白比值过高与AD的患病危险性增加有关。

二、胆固醇、脂蛋白和认知下降

目前脂质代谢异常与心脑血管病的关系已众所周知，高脂血症可增加血黏度，加速脑动脉硬化进程。高胆固醇血症，特别是LDL水平增加与缺血性脑卒中有关，血脂增高可引起广泛性血管损伤。近年来大量研究发现，血脂代谢紊乱与各种痴呆的发生具有相关性。

1。胆固醇与认知

胆固醇是神经元细胞膜和髓鞘的主要脂质成分。在神经退行性病变过程中，过多的胆固醇从脑内转移到了外周，在AD的病理过程中存在着异常的胆固醇代谢。几项横断面和前瞻性研究发现，高胆固醇水平增高与AD和认知障碍发生的风险增高有关。最近的一项回顾性队列研究对8845例受试者（40～44岁）中年期心血管危险因素与老年期痴呆风险之问的相关性进行了分析，发现30年后有721例受试者出现痴呆，其中有中年期高胆固醇血症者的比例明显高于非痴呆者（36。9%比31。7%，P=0。0107）；与胆固醇水平正常者相比，高胆固醇血症者发生痴呆的风险比（（hazardsratio，HR）为1。29（95%CI1。11～1。50），校正年龄、种族、受教育程度和性别等因素后，HR增高至1。40（95%CI1。22-1。66）。妇女健康研究（WemeudyWHS）包括3万多名医疗专业的女性，对其中408班65岁以上人群的认知功能评定发现，HDL水平处于最高四分位数者痴呆风险较其他受试者低。有趣的是，有关高胆固醇血症在老年人痴呆中的作用的研究却发现了与中年人截然不同的结果。一项对392例70岁老年人为期18年的观察研究[H{发现，校正其他因素后，70岁时（HR=0。77，95%CI0。61～0。96，P=0。02），75岁时（HR=0。70，95%CI0。52～0。93，P=0。01）和79岁时（HR=0。31，95%CI0。11～0。85，P=0。03）的胆固醇水平升高（每1mmo1L）与79-88岁时的痴呆风险下降显著相关，而且只有胆固醇水平处于最高四分位数者才能观察到痴呆风险的明显降低，而甘油三酯水平与痴呆无关。这种老年期高胆固醇血症与痴呆之间的关系之所以与中年期高胆固醇血症不同，可能因为胆固醇水平受ApoE基因型、性别、年龄和痴呆发展阶段的影响。24-经胆固醇由胆固醇在脑中转化而成，是一个脑特异性的氧化胆固醇指标，它容易通过血脑屏障，故血浆24–羟胆固醇较总胆固醇更能准确地反映脑胆固醇的生理平衡。在早期，AD患者血浆和脑脊液中24-经胆固醇水平升高，可能在神经退行性变过程中胆固醇生成增多。

2。载脂蛋白E与认知

ApoE是人类血浆中的一种载脂蛋白，是一种富含精氨酸的碱性蛋白，由肝和脑组织合成，主要存在于VLDL、ant和某些HDL亚型中。ApoE作为脂蛋白的配体发挥作用，ApoE是LDL受体和肝细胞CM残粒受体的配体，通过受体介导途径参与机体脂质代谢调节，尤其是TC和TG的代谢。ApoE基因具有多态性，有ApoE2、ApoE3、ApoE4等3种等位基因，带有2个ApoE4等位基因者患AD的危险性大大增高，ApoE等位基因的差异可引起AD患者血清ApoE浓度的变化，还能使AD患者的血脂代谢发生异常。与ApoEε3相比，ApoEε2基因可使TC，LDL-C，ApoB浓度降低及ApoE浓度升高；相反，ApoEε4基因能减低ApoE水平和升高TC、LDL-C及ApoB水平，其β-淀粉样蛋白的沉积也相应增多。所以有学者提出ApoEε2基因对人类预防AD具有保护作用，而ε4则是AD发病的危险因素。有研究表明，AD患者脑组织中的老年斑和神经纤维缠结均有ApoE的积聚，提示ApoE可直接与AD的病理发生有关。ApoE与Aβ的亲和力较高，易于沉积而形成老年斑（SP），并能增加其神经毒素作用。另外，ApoEε4还可促使脑内Tau蛋白发生异常磷酸化，形成神经纤维缠结（NFT）。有研究将鼠ApoE基因敲除后，神经元突触完整性和可塑性受到影响。将人ApoE3基因引入，可以完全阻止海马区的突触丢失，野生型鼠突触重塑伴随着某些脑区的ApoE过度表达。将老龄鼠ApoE基因敲除后，表现出类似AD的一些特征：胆碱能神经元丢失、过多脂质氧化、认知紊乱、突触丢失、异常Tau蛋白磷酸化等。上述研究证实ApoE除了在调节脂质代谢、维持胆固醇平衡方面起重要作用外，也参与神经元正常生成和损伤后的修复过程。

病例对照研究与纵向研究均证实ε4，特别是ε4纯合子是认知功能的重要因素，ε4携带者较非携带者发生认知障碍危险性高2倍。国外研究认为，ApoE的检测配合神经心理学的筛查可以大大提高MCI向AD转化预测的敏感度和特异度，那些心理学测验分数低的人易进展为AD。研究表明MCI患者体内，也存在脂质代谢紊乱，MCI组HDL和ApoA含量明显低于NC组，而LDL和ApoE含量明显高于NC组。

3。脂蛋白（a）与认知

脂蛋白（a）（lipoprotein（a），LP（a））是一种低密度脂蛋白样颗粒，参与大脑脂蛋白代谢，其结构与LDL相似，但多了一个与纤溶酶同源的Apo（A）。它含有纤溶酶原样载脂蛋白（a}，后者通过二硫键与LpB-100相连，Lp（a）在AD成因中被视为独立的危险因子，Lp（a）水平增高与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病及脑血管疾病的发生有关。个体中血清Lp（a）水平在人群中差异较大，但在同一个体中极恒定。Lp（a）作为一种特殊脂蛋白进行代谢，在代谢过程中不转变为血浆中其他脂蛋白，也不产生其他ApoB脂蛋白的代谢产物，所以Lp（a）是较敏感的检测指标。有研究表明，VaD，AD患者血清Lp（a）水平增高，提示高Lp（a}水平是痴呆的危险因素。研究表明，控制年龄、性别及受教育程度的因素的影响后，认知功能仍与TC、LDL负相关，与HDL显著正相关，与LP（a）改变则无相关性。尤其对老年人群的观察发现，血清Lp（a）水平与认知障碍并无关联。

三、降脂治疗和痴呆

2006年2月12日，一项来自美国国家卫生学会（NIH）的报告显示，他汀类药物（Statins）可以降低患老年性痴呆病（Alzheimer’sDementia，AD）的危险。他汀类药物是新一代的调节血脂药物，它能够降低血总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）和增高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。研究人员通过对科学文献和医学文献的整理研究发现，此类药物可以延迟削弱大脑功能的痴呆症和老龄化的发生，提高老年患者的认知力和情绪功能使大脑更健康。同时服用他汀类药物的患者罹患AD的几率比起未服用的人降低了约70%。其他类似的研究也发现服用他汀类药物的病人患AD的风险会较低。但研究者并不确定他汀类药物是如何使AD患者的症状获得缓解。动物实验显示了他汀类药物或许干扰了蛋白质在患者大脑中堆积成斑块和纠结的过程，或者是药物降低了在大脑中有害的致炎物质。许多研究表明胆固醇与老年斑、NFTs的形成相关。Refolo等的研究结果显示血中胆固醇水平增高可导致脑中出现类似于AD病理的Aβ沉积老年斑，Launer等发现晚年血浆高HDL-C水平与皮质老年斑和NFTs的数量呈正相关。大规模的流行病学调查表明，高胆固醇血症是AD发病的重要危险因素，而服用降胆固醇药物可减少AD的发生。

他汀类药物是胆固醇合成的限速酶一羟甲基戊二酰辅酶A（hydroxyl-3-methylalutaryl-eA，HMG-CoA）还原酶的抑制剂，其降脂作用的主要途径为抑制胆固醇合成、刺激受体基因表达、增加肝脏内LDL受体、促进VLDL残粒的排除。对他汀类药物的基础研究表明其具有多效性，如调节一氧化氮合酶活性和一氧化氮生成、调节炎性过程、抗氧化酶活性、促微血管生成、免疫调节、减少胆固醇数量、抑制胆固醇积聚、减少动脉硬化斑块形成、内皮保护等。

应用他汀类降脂药可以减少痴呆的发生Dufouil等对法国3个城市的9294例社区人群的队列研究表明，校正年龄、性别、受教育程度和研究中心后，与未服用降脂药者相比，服用降脂药者发生痴呆的风险降低39%（OR=0。6195%CI0。41～0。91）；高脂血症患者发生痴呆的风险显著增高（OR=1。4395%CI1。03～1。99）。校正潜在的混杂因素后，上述联系并未改变。另外，ApoE基因型也不会改变服用降脂药与痴呆之问的相关性，不过，在非ApoEε4基因携带者和非AD受试者中，高胆固醇血症能显著增高痴呆患病率。将血清TC水平和应用降脂药两因素进行同时分析发现，对于正常TC水平的老人应用降脂药可以降低痴呆发生的风险。另一项他汀类药物治疗中度AD的临床随机双言预备试验观察了阿托伐他汀（atorvastatin，80mgd）的疗效，用药后第6个月治疗组Alzheimer评价量表认知分表（AlzheimersDiseaseAssesmeivesubscale，ADAS-cog）评分和老年抑郁量表评分显著改善；第12个月ADAS-cog、临床总体印象改变量表（ipressionofgeSca1e，CGIC）和神经精神评价（Neuropsychiatritory，NPI）量表评分也显著改善。不过，该研究的样本量较小，观察时间也较短，还不能得出肯定的结论。关于他汀类药物能减少痴呆发生的机制尚无定论，一般认为他汀类药物能调节脑内胆固醇代谢、抑制ApoE的表达，减少Aβ形成，减少Aβ积聚从而阻止AD的发生或进展。但持不同意见者认为他汀类药物与减少Aβ形成无关。在最近的一项研究中，对39例高胆固醇血症患者随机服用辛伐他汀（sinvastatin）或阿伐他汀治疗36周，分别在基础水平、6周、12周和36周测定血浆Aβ40和Aβ42浓度，采用免疫印迹法对总Aβ进行定量测定。用两种他汀类药物治疗血浆总胆固醇水平下降56%，但在治疗期问，血浆Aβ40和Aβ42及总Aβ浓度保持稳定，没有显著性差异，认为他汀类药物对淀粉样前体蛋白代谢途径的作用值得怀疑。

许多血管性危险因素参与AD的病理生理过程，血脂代谢和痴呆之问的关系尚没有肯定性结论，一些研究认为中年期高TC水平是痴呆的危险因素，而晚年高TC水平可能是痴呆的保护因素，其机制并不清楚。很多研究提示他汀类药物能降低痴呆的发病风险，但也有许多不同的结论。他汀类降脂药物与痴呆之问关系，需要更多的研究，特别是前瞻性双言随机临床试验，来证实他汀类药物在痴呆防治中作用。

血清胆固醇水平升高是AD的共同危险因素。在目前对AD的防治尚缺乏理想措施的情况下，临**给予适当的降低血脂治疗，预防和治疗高血脂症，进而防止或延缓AD的发生，具有重要的作用。