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第五节 脑淀粉样血管病（第1页）

第五节脑淀粉样血管病

脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）系指淀粉样物质在大脑皮质、脑膜的中小血管和毛细血管沉积所致的一种独立的脑血管疾病，是导致老年人非高血压脑出血的一种重要原因，可以造成老年人认知功能的下降，常与阿尔茨海默病伴发。CAA可分为散发型和家族型，最常见的散发性CAA中的沉积物主要由淀粉样β蛋白（Aβ）组成，一些基因的多态性与散发性CAA或CAA相关的出血有关：大量证据显示ApoEε4与Aβ的沉积有关，也与CAA发病率升高有关，并可提高CAA及早发AD的发病风险。除此之外还有早老素1（PS1），α抗糜蛋白酶（Aeprilysin基因多态性（NEP），Aβ降解酶和转录生长因子β1（TGF-β1）等。其次是家族型CAA：由C突变引起的冰岛型淀粉样变性遗传性脑出血；AβE22Q突变引起的荷兰型淀粉样变遗传性脑出血；伴有Aβ突变或野生型Aβ沉积的家族性AD；train相关的脑膜血管性淀粉样血管病；gelsolin相关的CAA，家族prion病相关的CAA，BR12基因相关的CAA可引起家族性英国痴呆和家族性丹麦痴呆；遗传性CAA与这些基因编码、它们的蛋白或其前体的突变相关。突变不影响Aβ的产生，但是可改变Aβ1-42与Aβ1-40的比率，影响Aβ蛋白水解酶的降解和Aβ通过血脑屏障。如AβE22Q型比野生型Aβ聚合成的淀粉样纤维更快，更稳定。非纤维状Aβ42比原纤维和Aβ40在血管基底膜沉积出现早。CAA的严重性随年龄增加，但在同一年龄段，发病呈现多样化：表现为受影响的血管内腔变小，脑白质病变，CAA相关血管病，血管周围星形胶质细胞增生，小胶质细胞增生，神经炎变性等，使CAA的发展呈现复杂化。遗传性脑实质Aβ的沉积首先为非纤维状膜结合的Aβ42沉积，逐步发展为伴有反应性星形胶质细胞、激活的小胶质细胞和退化的神经炎的相关的纤维状混合斑。斑的密度随年龄降低；没有或仅有局限的神经元纤维变性。多数研究证实CAA与老年斑或Alzheimer病密切相关，与全身性淀粉样变性无关。CAA多与老年斑和神经纤维缠结相伴随，后两种成分是AD的特异性病理改变，CAA的严重程度与老年斑内淀粉样物质的含量成正比例。CAA相关血管病变包括微动脉瘤形成，纤维素样坏死，双腔样改变以及内膜玻璃样变等。由于脑血管弥散性淀粉样变性，广泛脑缺血或出血性损伤，多数病人有不同程度的认知障碍。

一、临床特征

CAA大多以脑叶出血最常见，并且脑出血经常多发，反复发生为其特点之一。部分CAA可能以短暂性脑缺血发作和脑梗死形式起病。卒中发生的年龄从39岁到76岁不等。大约三分之一的病人首次中风为致死性的，存活者常反复发生卒中导致严重的残疾。最多的可复发10次，最长者生存为28年，平均死亡年龄为60岁，其中，40岁以上病人中大约75%有明显的痴呆。认知下降主要在首次中风后发生，但在一些病例表现为疾病的首发症状。偶尔，严重的认知功能下降可发展为没有该病的其他临床症状和脑影像上的局部损害。继发性癫痫发生在大约二分之一经历过一次或多次中风的病人。AβE22Q突变的携带者比对照组Aβ1-42的血浆浓度低。突变不会明显影响Aβ1-40的血浆浓度或Aβ1-42与Aβ1-40的比率。

二、放射学特征

头颅CT扫描或MRI检查发现在相应病变脑区或皮质下区可见出血或梗死灶，弥散性白质损害（WMH）（MRI上表现为白质低密度）。出血较少发生在额叶，在额叶常出现小的、临床未被注意的出血和梗死（沉默中风）。白质低密度（WMH）位于室周和皮质下。用半定量评定的皮质下WMH的数量和MRI局部损害的数目随年龄增长。

三、神经病理学

CAA的脑萎缩不明显，在脑皮质和皮质下白质可见新发的和旧的出血或出血梗死。另外可见皮质下白质显示脱髓鞘、轴突丢失和神经胶质增生即脑白质病。CAA病理分型为：嗜刚果红血管病（gopHiligiopathy，CA）、斑样血管病（plaque-likeangiopathy，PA）及混合型。家族遗传性CAA总是影响大脑和小脑的脑膜动脉和脑皮质细动脉。CAA在枕部比其他脑叶严重。小脑皮质的血容量，基底神经核团、海马和脑干和蛛网膜也可被淀粉样沉积累及。脑膜小动脉和皮质动脉的近端主要被淀粉样沉积影响。推测：最初Aβ在脑膜动脉的沉积局限在动脉中膜和外膜的交叉处，因为在皮质Ⅱ到Ⅲ层水平的脉管周围的细动脉显示有放射状排列的Aβ。随着CAA的进展，血管的淀粉样沉积，包括放射状Aβ的形成，从近端向末梢部分和皮质动脉的分支延伸。在较严重的CAA病例，新皮质和其他脑区如海马阿蒙角的毛细血管可能也受Aβ大片沉积的影响。白质的血管较少累及。虽然可能存在血管周Aβ沉积，但是很少观察到血管周淀粉样沉积物。CAA广泛分布于脑膜和皮质部位的中小动脉和毛细血管，其影响的血管显示管壁增厚、管腔缩小。通过用计算机处理的形态测量法来量化CAA负荷和管壁的增厚，发现CAA严重性随年龄增加而增加，但是在同样年龄，因人而异。家族性CAA对特异Aβ42或Aβ40的抗体呈强反应性。然而，可发现特异Aβ42阳性（Aβ42+）血管沉积而不是单独的Aβ40+沉积。免疫电镜可见，小的、“早期”Aβ沉积在毛细血管基底膜是非纤维状，仅有Aβ42+；然而，大量沉积显示为小纤维，并且为Aβ42+40+。

脑动脉和小动脉的血管壁中层由淀粉样物替代，导致血管平滑肌破坏和血管壁减弱。这些CAA相关性微血管病，促进了CAA相关性出血或梗死的发生。脑实质Aβ42沉积是CAA病理学的一个特点，新皮质Aβ沉积根据他们形态学如云状、纤细或浓密而区分为弥散斑、粗糟斑、和均一斑。在云状、纤细弥散斑中无Aβ40标记；在浓密弥散斑或粗糟斑中Aβ40标记不恒定、易变；在均一斑中Aβ40标记恒定。脑实质Aβ病理学是年龄相关的。纤细与浓密弥散斑的比率随年龄降低，云状斑局限于年轻人；而粗糟斑局限于老年人。新皮质斑的密度随年龄降低。超微结构上，云状和“早期”纤细弥散斑仅为膜结合Aβ。另外，弥散斑显示膜结合Aβ作为占主要的Aβ形式，伴有少量无定形Aβ存在于细胞突起间，不论是否混有精细的纤维状物质。纤维状Aβ在弥散斑浓密玷污的区域占优势。在粗糟斑和均一斑中存在的淀粉块显示小的淀粉样纤丝束。云状和Aβ42+40-的斑块常常与携带Aβ42+40-颗粒的星形胶质细胞和小胶质细胞有关联；在年老的CAA脑的深皮质，这种现象与中枢的斑的稀薄有关。

Aβ40+密集弥散斑和反应性星形胶质细胞、激活的小胶质细胞、泛素阳性或AβPP+退化的神经突具有高度关联。均一斑显示分散的退化神经突和不定的星形胶质细胞反应。它们与激活的小胶质细胞的相关性是不一致的，而粗糟斑和退化的神经突的相关性也不一致。云雾状沉积或斑块可存在于除脑的新皮质以外的脑区：如新纹状体、内嗅皮质、海马的阿蒙角和小脑。

在观察的CAA病人，Braak阶段为0到Ⅲ级，偶尔有病人显示更加广阔的神经元纤维变性。Tau病理学的证据观察到了与CAA或斑块相关的变性的神经突。局部病理与稀少的神经原纤维缠结和神经纤维网丝在同一区域的存在有关。

四、临床病理学与影像学的关联

CAA痴呆与CAA严重性相关不依赖于年龄、Braak阶段、斑块密度。CAA严重性与ApoEε4基因型相关，中重度CAA较轻型CAA中，ε4阳性表达较多；而特异的ApoE基因型与原发性大脑内出血的部位和脑核磁共振上发现的微血管病缺乏相关性。高血压不与临床症状的严重性相关。然而，性别可调节突变的表型表达。此外，由于皮质动脉长穿支引起的CAA导致的白质损害可能起一定作用。然而，CAA患者的认知下降既与局灶损害的数目无关、也与MRI上WMH的数量无关，与年龄无关。虽然WMH的体积和MRI的结果的相关性和宏观或微观显微镜下的神经病理学评估尚未研究，但可提示CAA的认知损害最初是由于CAA诱导的损害而不是通过影像学观察到的白质的病理学和出血或梗死引起。AD转基因小鼠中的淀粉样斑块能影响突触的功能，而CAA相关的炎症与认知下降有关。细胞外信号转移酶（ERK）转移遭受过Aβ毒性攻击的内皮细胞，能使内皮细胞迁移受到抑制；在CAA中，血管平滑肌细胞（V**Cs）变性发生在Aβ增多的紧邻基底膜的区域，研究表明，Aβ可破坏或降低V**Cs与基底膜间的粘连作用，从而降低V**Cs的生存能力；随CAA严重性增加，补体蛋白增高，表明补体蛋白在Aβ相关CAA的受影响血管中沉积，表现为脑Aβ负荷与炎症刺激相关。这些CAA与炎症细胞的相关性、CAA影响皮质细动脉和周围胶质细胞与神经炎症延长淀粉样斑的的病理学具有惊人相似之处。荷兰型CAA显示出血卒中，而在Flemish突变病人，大量脑出血主要集中在相对年轻的病人。Flemish突变及LOWA和AβA42T突变与广泛的AD病理学发展有关，进而导致严重的综合的神经胶质过多症。而在荷兰型CAA、意大利型CAA病人脑中，因存在较少的神经胶质过多症，促进了CAA有关的血管壁的破裂或大的CAA有关的出血的形成。这也可能导致在伴有Flemish突变的AD的年轻病人具有较重的CAA，而神经病理学较为局限的现象。

五、Aβ在CAA中代谢

Aβ在脑中的积聚和沉积可能依赖于Aβ产生和清除之间的平衡。文献表明，神经元是脑中Aβ主要的生产者。从脑中清除Aβ的潜在途径包括细胞内或细胞外蛋白水解的降解，如被胶质细胞摄取或降解。跨过血脑屏障的受体中介的反向运输，和沿着血管周间隙液（ISF）运输的排泄途径，Aβ在CAA中大量积聚，可能由于Aβ产生增加，Aβ肽的可溶性降低，或是在大脑动脉由于年龄因素，阻碍了Aβ沿脑及脑膜中动脉周间隙液排泄通路的排泄。

六、血管病变

至少13的AD患者存在多种脑血管病变。AD的脑血管病变包括多种脑血管淀粉样变、内皮及血管壁变性、肉眼可见的梗死灶、微梗死灶及与小血管病变有关的出血和白质改变等。

（一）脑淀粉样血管病变及相关的出血

AD患者的脑血管常发生类淀粉样物质的沉积，用刚果红染色，脑血管壁在偏振光下呈苹果绿色，称为淀粉样血管病或嗜刚果红血管病。这些嗜刚果红改变常累及软脑膜和皮质的小动脉，偶尔累及皮质的毛细血管和小静脉。这种病变的特点是表层血管只有散的局部沉积，而广泛的脑膜血管和所有皮质内血管则完全浸润和沉积。通常顶枕皮质较额颞皮质更易受影响，且这种改变在枕叶纹状皮质最常见也最严重。其也可发在小脑皮质，而海马、基底节、丘脑、脑干和深部皮质相对少见。

现在认为血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中发现的Aβ是相同的蛋白。正常的老化脑也可有相似的沉积。虽然淀粉样血管病变常出现在AD患者中，但是当神经炎性斑和脑实质的淀粉沉积很丰富时，反而常常见不到这种血管病变。有时，病理活检或尸检Aβ可从血管壁延伸到周围脑组织，通常见于纹状皮质的Ⅲ层和附近枕叶皮质，偶尔见于海马和小脑。

（二）微血管病变

除了淀粉样血管病及相关的脑内出血外，AD患者大脑微血管也存在明显病变，但与淀粉样沉积无关。研究表明，与血脑屏障（BBB）功能有关的大脑微血管和毛细血管存在着多种细胞组分异常，包括血管壁平滑肌变性、局部狭窄和平滑肌细胞排列紊乱、内皮细胞变性及坏死、伴有胶原纤维沉积的基底膜改变、线粒体周围血管神经丛缺失以及内容物减少和胞饮小泡增加。这些血管异常，加上血管淀粉样沉积可使AD患者的BBB受到损伤。

七、白质改变

虽然AD的病变最初仅影响灰质，但白质也会受累。CT扫描显示脑白质出现低密度区，称白质疏松症。白质疏松症是由小穿通动脉和营养深层白质的小动脉脂质透明变性和内腔狭窄所致的血管性白质病变。相关研究将MRI与尸检病理结果相比较，发现超过60%的AD患者可见深层白质病变，主要表现为神经纤维脱髓鞘、反应性胶质细胞增生以及小血管的玻璃样变或者动脉粥样硬化。当然白质疏松也可见于血管性痴呆，因此要准确评价AD引起的白质疏松就要排除血管性疾病合并AD的混合性痴呆病例。然而，严重的皮质神经元丢失也可造成神经纤维减少和继发的白质疏松化。

八、阿尔茨海默病伴大脑类淀粉样血管病典型病例

（一）病例一

1。现病史

患者男性，79岁，进行性智能障碍伴性格变化6年，突发意识不清、四肢活动障碍2年，双眼凝视、呕吐、血压低4小时于2004年3月４日入院。于1998年春节因突发下腹痛、血尿，诊为输尿管结石，住院治疗期间医护人员及家属发现患者不配合治疗（易急躁，拒绝输液，自行拔掉输液针）。出院后，同事发现其工作能力下降，经常找不到常用物品，常常反复问同一种东西。1999年冬，在家不会正确使用电熨斗，洗衣机转动时，要求家人往里放“果导片”。曾做头颅CT，报告未发现异常。2000年10月出现性格变化，在外买的食品，常常独自食用，剩下部分不与家人分享。爱人或子女与其说话时，常重复多遍患者无回应，还经常穿错衣，系错纽扣。进出卫生间不知关门。同年年底，外出散步曾迷路2次，被熟人送回。2001年开始，老伴发现其无故傻笑，与熟人见面不打招呼，行动缓慢。于2002年4月2日晨被发现从**坠落，大小便失禁。3小时后门诊检查：BP14080mmHg患者神志清楚，淡漠、反应迟钝，问话不回答，瞳孔等大，四肢肌力V级，肌张力正常，两侧肱二、三头肌反射（+），膝腱反射（+），两侧Babinski’ssign（+）。头颅CT“可疑左额骨骨折，左额叶血肿，左侧外侧裂池蛛网膜下腔出血，老年性脑改变”。以“脑出血”收住院。

2。既往史